АТХ код: C09CA09.
Механизм действия
Азилсартан медоксомил – это активное пролекарство для приёма внутрь, которое быстро преобразуется в активное вещество азилсартан. Азилсартан является селективным антагонистом эффектов ангиотензина II, он блокирует связывание гормона с AT1 рецепторами в различных тканях (см. раздел 5.2). Ангиотензин II – это основной прессорный агент РААС, его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия.
Блокада AT1 рецепторов угнетает отрицательную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, однако, результирующее повышения активности ренина плазмы и увеличение уровня циркулирующего ангиотензина II не преодолевают антигипертензивный эффект азилсартана.
Эссенциальная гипертензия
Была проведена оценка в семи двойных слепых контролируемых исследованиях с участием, в общей сложности, 5941 пациента (3672 принимали Эдарби, 801 принимали плацебо, 1468 принимали активный препарат сравнения). 51% были мужчинами, 26 % пациентов были в возрасте 65 лет или старше (5 % ≥ 75 лет); 67 % были белыми, 19 % были чёрными.
Препарат Эдарби сравнивали с плацебо и с активными препаратами сравнения в двух 6-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях. Уровни снижения артериального давления в обоих исследованиях, по сравнению с плацебо, были получены, исходя из средних 24-часовых показаний артериального давления, измеренных с помощью системы амбулаторного мониторинга артериального давления (АМАД) и клиническими методами, и приведены далее в таблице. Стоит отметить, что препарат Эдарби 80 мг способствовал значительно более выраженному снижению систолического артериального давления (САД), чем максимально допустимые дозировки олмесартана медоксомила и валсартана.
Плацебо — Эдарби 20 мг — Эдарби 40 мг# — Эдарби 80 мг# — ОЛМ-М 40 мг# — Валсартан 320 мг#
Основной критерий оценки: Среднее САД за 24 часа: МНК среднее изменение от исходного уровня (ИУ) до 6 недели (мм. рт. ст.)
Исследование 1
Изменение от ИУ — -1,4 — -12,2* — -13,5* — -14,6*§ — -12,6 — -
Исследование 2
Изменение от ИУ — -0,3 — - — -13,4* — -14,5*§ — -12,0 — -10,2
Основной дополнительный критерий оценки: Клиническое САД: МНК среднее изменение от исходного уровня (ИУ) до 6 недели (мм. рт. ст.) (МЗПЗП)
Исследование 1
Изменение от ИУ — -2,1 — -14,3* — -14,5* — -17,6* — -14,9 — -
Исследование 2
Изменение от ИУ — -1,8 — - — -16,4*§ — -16,7*§ — -13,2 — -11,3
ОЛМ-М = олмесартан медоксомил, МНК = метод наименьших квадратов, МЗПЗП = метод замены пропущенных значений предшествующими.
* Значительная разница по сравнению с плацебо при уровне 0,05 в рамках поэтапного анализа.
§ Значительная разница по сравнению с препаратом(-ами) сравнения при уровне 0,05 в рамках поэтапного анализа.
# Максимальная доза, достигнутая в исследовании 2. Дозы были принудительно увеличены на 2 неделе с 20 до 40 мг и с 40 до 80 мг для препарата Эдарби, и с 20 до 40 мг и со 160 до 320 мг, соответственно, для олмесартана медоксомила и валсартана.
В этих двух клинических исследованиях наиболее значимыми и частыми побочными явлениями были: головокружение, головная боль и дислипидемия. В случае Эдарби, олмесартана медоксомила и валсартана, головокружение наблюдалось с частотой 3,0 %, 3,3 % и 1,8 %, головная боль с частотой 4,8 %, 5,5 % и 7,6 %, дислипидемия с частотой 3,5 %, 2,4 % и 1,1 %, соответственно.
В исследованиях с применением активного препарата сравнения (валсартана или рамиприла) эффект снижения давления препарата Эдарби был устойчивым в течение долгосрочного терапевтического периода. В группе Эдарби частота развития кашля (1,2 %) была ниже, по сравнению с группой рамиприла (8,2 %).
Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила появлялся в течение первых 2 недель применения, достигая максимума к 4 неделе. Эффект снижения давления поддерживался в течение 24 часов. Плацебо-скорректированные коэффициенты макс/мин значений для САД и ДАД составляли приблизительно 80 % или больше.
При прекращении приёма препарата Эдарби после 6 месяцев лечения рикошетная гипертензия не наблюдалась.
Между молодыми и пожилыми пациентами не наблюдалось существенных отличий профиля безопасности и эффективности, однако, нельзя исключать повышенной чувствительности некоторых пожилых пациентов к эффектам снижения давления препарата (см. раздел 4.2). Как и в случае других антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антигипертензивный эффект был ниже у чернокожих пациентов (что обычно для популяции с низким уровнем ренина).
Совместное применение препарата Эдарби 40 или 80 мг и блокатора кальциевых каналов (амлодипина) или тиазидного диуретика (хлорталидона) приводило к дополнительному снижению артериального давления, по сравнению с другим отдельно взятым антигипертензивным средством. Дозозависимые побочные явления, включая головокружение, гипотензию и повышение уровня креатинина, были более частыми при применении Эдарби в комбинации с диуретиком, чем при применении одного Эдарби, в то время как гипокалиемия встречалась реже, по сравнению с применением одного диуретика.
На настоящий момент благоприятные эффекты препарата Эдарби на общий уровень смертности, смертности от сердечнососудистых заболеваний и поражения отдельных органов-мишеней не установлены.
Эффекты на сердечную реполяризацию
Основательное QT/QTc исследование с участием здоровых пациентов было проведено для оценки способности азилсартан медоксомила пролонгировать QT/QTc интервал. В дозах до 320 мг азилсартан медоксомил не проявлял этой способности.
Дополнительная информация
В ходе двух больших рандомизированных контролируемых исследований (ONTARGET (продолжающееся исследование глобальных конечных точек при монотерапии телмисартаном и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Нефропатия при сахарном диабете у ветеранов)) исследовалось использование комбинации ингибитора АКФ и антагониста рецепторов ангиотензина II.
ONTARGET – это исследование на пациентах с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, или сахарным диабетом 2 типа с сопутствующим подтвержденным повреждением органов-мишеней. VA NEPHRON-D – это исследование на пациентах с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значительного положительного эффекта на почечную и/или сердечно-сосудистую функцию или показатели смертности, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии в сравнении с монотерапией. С учетом их похожих фармакодинамических показателей, результаты этих исследований также значимы для других ингибиторов АКФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Таким образом, не рекомендуется одновременно использовать ингибиторы АКФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (Исследование алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек в качестве конечных точек) – это исследование было запланировано с целью проверить пользу от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АКФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической почечной недостаточностью, сердечно-сосудистым заболеванием, или и тем, и другим. Исследование было досрочно прекращено по причине повышенного риска нежелательных исходов. Число случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или инсульта было выше в группе алискирена, чем в группе плацебо, а также исследуемые нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия, почечная дисфункция) более часто регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Дети
Европейское Агентство по лекарственным средствам разрешило отсрочить подачу результатов исследований применения препарата Эдарби у одной или более подгрупп детей с гипертензией (для информации о применения препарата у детских пациентов см. раздел 4.2).