Элапраза® концентрат 2 мг/мл

Один флакон содержит: активное вещество – идурсульфаза 6 мг, вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфата гептагидрат, натрия гидрофосфата моногидрат, полисорбат 20, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор, который может содержать дисперсные частицы.

Препарат Элапраза® показан для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа). Изучение на гетерозиготных женщинах в клинических испытаниях не проводилось.

Код ATХ А16АВ09 Механизм действия Синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа) представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахаридсвязанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера ГАГ прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов. Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования человека, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДа. Фармакодинамические эффекты Элапраза , вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность препарата Элапраза была представлена в трех клинических исследованиях: двух рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях (TKT008 и TKT024), проводимых у взрослых и детей в возрасте старше 5 лет, и в одном открытом исследовании по безопасности (HGT-ELA-038), проводимом у детей от 16 месяцев до 7,5 лет. В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований. В ходе рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель, 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг 1 раз в 2 недели (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания. Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпонентный комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за 6 мин (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (p=0,0049). Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезенки, объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ). Критерий оценки — 52 нед. терапии 0,5 мг/кг 1 раз в неделю Маргинально взвешенный (OM) (среднее (SE) — Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо — P-значение (по сравнению с плацебо) Идурсульфаза — Плацебо Комбинированный критерий (6-МТ и % ЖЕЛ) — 74.5 (4.5) — 55.5 (4.5) — 19.0 (6.5) — 0.0049 6-МТ (м) — 43.3 (9.6) — 8.2 (9.6) — 35.1 (13.7) — 0.0131 % прогнозируемой ЖЕЛ — 4.2 (1.6) — -0.04 (1.6) — 4.3 (2.3) — 0.0650 ЖЕЛ, абсолютный объем (л) — 0.23 (0.04) — 0.05 (0.04) — 0.19 (0.06) — 0.0011 Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина) — -223.3 (20.7) — 52.23 (20.7) — -275.5 (30.1) — <0.0001 % изменения размеров печени — -25.7 (1.5) — -0.5 (1.6) — -25.2 (2.2) — <0.0001 % изменения размеров селезенки — -25.5 (3.3) — 7.7 (3.4) — -33.2 (4.8) — <0.0001 В целом у 11 из 31 (36%) пациентов в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 из 31 (16%) пациентами в группе плацебо, повысилось значение ОФВ1 по крайней мере на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшилось ОФВ1 на момент завершения исследования. Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% пациентов, получавших еженедельную терапию. У 80% (20 пациентов) из 25 пациентов с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы. Из 9 пациентов в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезенки, у 3 пациентов размеры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования. Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу МЛЖ>103 г/м2. У 6 (40%) из этих пациентов нормализовалась МЛЖ к концу исследования. Все пациенты еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 года в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT). У пациентов при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования TKT024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 мин, наступило к 20-му месяцу, а средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ достигла максимума к 16-му месяцу. У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования TKT024, а для пациентов, получавших плацебо, началом являлась 53-я неделя), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 до 41,5 м (максимум к 20-му месяцу) и от 6,4 до 13,3% (максимум к 24-му месяцу). В большинство моментов времени определения у пациентов, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения. Средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ существенно увеличилась к 16-му месяцу у всех пациентов, хотя к 36-му месяцу она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ЖЕЛ в %) наблюдалось минимальное улучшение. Статистически значимые увеличения абсолютного объема ЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений от 0,07 до 0,31 л и доли варьировали от 6,3 до 25, 5% (максимум к 30-му месяцу). Изменения средних значений и доли в процентах в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024. Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 пациентов из группы лечения 1 раз в 2 недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой. Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования TKT024 (53-я неделя), сохранялись во время дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к 24-му месяцу у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к 8-му месяцу у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к 36-му месяцу наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезенки восстановились до нормальных к 12-му и 24-му месяцу у 9,7% пациентов со спленомегалией, получавших еженедельную терапию. В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения. При ретроспективном анализе на иммуногенность в исследованиях TKT024 и TKT024EXT (см. раздел 4.8) было показано, что пациенты имеют либо миссенс-мутацию, либо мутацию “сдвига рамки”/нонсенс-мутацию. После 105 недель лечения препаратом Элапраза, ни статус антител, ни генотип не повлияли на сокращение размеров печени и селезенки, либо расстояние, пройденное в ходе 6 минутного теста, или измерения форсированной жизненной емкости легких. Пациенты с положительным результатом на антитела, показали меньшее снижение гликозаминогликанов в моче, по сравнению с пациентами с отрицательным результатом на антитела. Долгосрочное влияние развития антител на клинический исход установлено не было. HGT-ELA-038 было открытым, многоцентровым, несравнительным исследованием инфузий препарата Элапраза у пациентов с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев и 7,5 лет. Лечение препаратом Элапраза привело к снижению объема гликозаминогликанов в моче до 60%, а также к сокращению размеров печени и селезенки: результаты были сопоставимы с результатами в исследовании TKT024. Очевидное снижение было отмечено на 18 неделе и сохранялось до 53 недели. Пациенты, у которых выработался высокий титр антител, показали уменьшение ответа на препарат Элапраза согласно оценке уровня гликозаминогликанов в моче, размерам печени и селезенки. Анализ генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038 Пациенты были разделены на следующие группы: миссенс (13), полное отсутствие (делеция)/ значительное изменение последовательности генов (реаранжировка) (8), а также мутации “сдвига рамки”/мутации сайта сплайсинга (5). Один пациент не был классифицирован/ не поддавался классификации. Полное отсутствие (делеция)/ значительное изменение последовательности генов (реаранжировка) чаще всего ассоциировалась с развитием высокого титра антител и нейтрализующих антител к препарату Элапраза и, скорее всего, показывала приглушенный ответ на препарат Элапраза. Тем не менее, было невозможно точно предсказать индивидуальный клинический исход на основании выработки антител или генотипа. Клинические данные, демонстрирующие положительный эффект по неврологическим проявлениям заболевания, отсутствуют. Данное лекарственное средство было зарегистрировано в соответствии с положениями "исключительных обстоятельств". Это означает, что из-за редкости заболевания не было возможности получить полную информацию об этом лекарственном средстве.

Режим дозирования Препарат Элапраза® следует вводить внутривенно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю, время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции. Инфузионное введение препарата Элапраза® на дому возможно проводить у пациентов с хорошей переносимостью, которые получали лечение в клинике в течение несколько месяцев. Инфузии на дому следует проводить под наблюдением врача или другого медицинского работника. Особые группы населения Пожилые пациенты В настоящее время опыт клинического применения у пациентов старше 65 лет отсутствует. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью В настоящее время опыт клинического применения у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствует. Применение в педиатрии Детям и подросткам следует вводить препарат в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю. Метод и путь введения Только для внутривенных инфузий. Инструкция по применению – разбавление препарата перед введением Каждый флакон препарата Элапраза® предназначен только для однократного применения, и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Перед внутривенным введением препарат Элапраза® необходимо развести 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида. Рекомендуется вводить общий объем инфузии с использованием встроенного линейного фильтра 0,2 мкм. Препарат Элапраза® нельзя вводить вместе с другими препаратами через одну и ту же инфузионную линию системы. - Определите количество флаконов, которые необходимо развести с учетом индивидуальной массы тела пациента и рекомендуемой дозой (0.5 мг/кг массы тела). - Запрещено использовать препарат, если раствор изменил цвет, или в нем обнаружены посторонние включения. Не встряхивать раствор. - Извлеките рассчитанный объем препарата Элапраза® из соответствующего количества флаконов. - Разведите необходимый объем препарата Элапраза® в 100 мл 9 мг/мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инфузии. Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза® не содержит консервантов или бактериостатических веществ; техника асептики должна быть соблюдена. После разведения, раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая при этом. Оставшийся раствор или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Инфузии на дому следует проводить под наблюдением врача или другого медицинского работника.

Тяжелая или потенциально угрожающая жизни реакция гиперчувствительности к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения

Очень часто • головная боль • покраснение кожи лица • свистящее дыхание, одышка • боль в животе, тошнота, диарея, рвота • крапивница, сыпь, зуд, эритема • лихорадка, боль в груди • реакция, связанная с введением препарата Часто • головокружение, тремор • цианоз, аритмия, тахикардия • гипертония, гипотония • гипоксия, бронхоспазм, кашель • отек языка, диспепсия • артралгия • отечность в области инфузии, отек лица, периферический отек Нечасто • учащенное дыхание Неизвестно • анафилактоидные/анафилактические реакции При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Имеется ограниченная информация о передозировке препаратом Элапраза®. Имеющиеся данные предполагают, что некоторые пациенты могут испытывать анафилактоидную реакцию вследствие передозировки.

Специальные предупреждения Реакции, связанные с инфузией препарата У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией препарата (см. раздел “Побочные действия”). Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и покраснение кожи лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузии или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата. Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях. Следует отложить введение препарата, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для пациентов, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции. Анафилактоидные/анафилактические реакции У некоторых пациентов, получавших препарат Элапраза® в течение нескольких лет, в различные сроки были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактоидные/анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих медицинских стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина). Тяжелые и опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (см. раздел “Противопоказания”). Пациенты детского возраста с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) У пациентов детского возраста с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой), в ответ на введение препарата, повышается риск выработки антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител. У пациентов с таким генотипом, существует высокий риск развития нежелательных реакций, связанных с инфузионным введением препарата и тенденцией показывать приглушенный ответ на препарат, что оценивалось снижением уровня концентрации ГАГ в моче, уменьшением размеров печени и селезенки по сравнению с пациентами с мутацией генов (миссенс-генотипом). Лечение пациентам необходимо назначать индивидуально (см. раздел “Побочные действия”). Пожилые пациенты В настоящее время опыт клинического применения у пациентов старше 65 лет отсутствует. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью В настоящее время опыт клинического применения у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствует. Натрий Данный лекарственный препарат содержит 0.482 ммоль натрия ( или 11.1 мг) на 1 флакон, что менее 1 ммоль (23 мг) в разовой дозе, следовательно данный препарат считается свободным от натрия. Это эквивалентно 0.6% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого. Отслеживаемость Для того чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер серии вводимого препарата. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Элапраза® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или использовать машины.

Данные о применении идурсульфазы у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В качестве меры предосторожности, предпочтительно не применять препарат Элапраза® во время беременности. Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о воздержании от грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей матери.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата Элапраза® с другими лекарственными средствами не проводились. Однако, согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома P450.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения В оригинальной упаковке при температуре от 2C до 8C (в холодильнике). Не замораживать! После разведения препарат хранят не более 24 ч при температуре от 2C до 8C. Хранить в недоступном для детей месте!