Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат таблетки 200 мг/300 мг

Одна таблетка содержит активные вещества: эмтрицитабин 200 мг; тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная (Super Tab 24 AN), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112), натрия кроскармеллоза (Ac-di-sol), магния стеарат, состав пленочной оболочки: Опадрай II Голубой 32K505040: гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, FD&C Голубой # 2 Индигокармина алюминиевый лак (Е132). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «LA49» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Лечение ВИЧ-инфекции: • лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами Доконтактная профилактика (ДКП): • в сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1-инфекции у взрослых при повышенном риске

Механизм действия Эмтрицитабин – это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, которая является специфичной к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабин трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться в клетках при совместной комбинации. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК цепи вируса. Эмтрицитабин и тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, признаки их митохондриальной токсичности in vitro и in vivo отсутствуют. Антивирусная активность in vitro Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнения к синергическим эффектам наблюдали во время комбинированных исследований с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Резистентность In vitro. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в связи с развитием замещения M184V/I при эмтрицитабине или замещения K65R при тенофовире. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с замещением M184V/I были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Замещение K65R может также быть отобрано абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим средствам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, которые имеют замещение K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 было отобрано тенофовиром и приводило к снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. ВИЧ-1, экспрессирующий три или более замещений, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), которые включали замещение M41L или L210W в обратной транскриптазе, проявляли сниженную чувствительность к тенофовира дизопроксила фумарату. In vivo лечение ВИЧ-1. В ходе открытого рандомизированного клинического исследования (GS-01-934) у пациентов, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК >400 копий/мл на 48, 96 или 144 неделе, либо на момент преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. По состоянию на 144 неделю: • в соответствии с проведенным анализом, замещение M184V/I развилось у 2 из 19 (10.5 %) изолятов, полученных от пациентов в группе, которые получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34.5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, которые получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р < 0.05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, которые получали эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, которые получали ламивудин/зидовудин); • ни один из проанализированных вирусов не содержал замещения K65R или K70E; • генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом замещение K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68 %) пациентов в группе, которые получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения. In vivo (процесс или реакция в живом организме) — доконтактная профилактика. Образцы плазмы, полученные в ходе 2 клинических исследований ВИЧ-неинфицированных пациентов, были проанализированы на 4 варианта, экспрессирующих аминокислотные замены ВИЧ-1 (т.е. K65R, К70Е, M184V и M184I), которые потенциально обеспечивают резистентность к тенофовиру или эмтрицитабину. В одном из исследований не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I к моменту сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в исследование. У 3 из 10 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование вирусные мутации M184I и M184V обнаружены у 2 из 2 пациентов из группы, принимавшей препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и 1 из 8 пациентов из группы плацебо. В ходе другого клинического исследования не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I на момент сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 в ходе исследования. У 2 из 14 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование у 1 из 5 пациентов в группе, получавшей 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата), выявлена мутация K65R ВИЧ, а у 1 из 3 пациентов из группы, принимавшей препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, обнаружили мутацию M184V (связанную с резистентностью к эмтрицитабину). Клинические данные Лечение ВИЧ-1 инфекции. В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, не получавшие ранее лечение антиретровирусными препаратами, принимали либо комбинацию эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила и эфавиренза один раз в сутки (n=255), либо фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина, вводимую два раза в сутки, и эфавиренз один раз в сутки (n=254). Пациентам из группы, получавшей эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил, вводили эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и эфавиренз с 96 по 144 неделю. В начале исследования рандомизированные группы демонстрировали сходные медианные показатели РНК ВИЧ-1 в плазме (5,02 и 5,00 log10 копий/мл) и количество клеток CD4 (233 и 241 клеток/мм3). Первичной конечной точкой определения эффективности для этого исследования считалось достижение и поддержание подтвержденных концентраций РНК ВИЧ-1 < 400 копий/мл в течение 48 недель. Вторичный анализ эффективности в течение 144 недель охватывал долю пациентов с концентрациями РНК ВИЧ-1 < 400 или < 50 копий/мл и изменением количества клеток CD4 по сравнению с исходным уровнем. Данные о первичной конечной точке за 48 недель показали, что комбинация эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила и эфавиренза обеспечивает более высокую антивирусную эффективность по сравнению с фиксированной комбинацией ламивудина и зидовудина с эфавирензом в соответствии с показанным в Таблице 4. Данные о вторичной конечной точке за 144 недели также представлены в Таблице 4. Таблица 4: Данные по эффективности за 48 и 144 недели из исследования GS-01-934, в котором эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз вводили пациентам, инфицированным ВИЧ-1, не получавшим ранее лечение антиретровирусными препаратами GS-01-934 Лечение в течение 48 недель — GS-01-934 Лечение в течение 144 недель Эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренз — Ламивудин + зидовудин + эфавиренз — Эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренз* — Ламивудин + зидовудин + эфавиренз РНК ВИЧ-1 < 400 копий/мл (TLOVR) — 84% (206/244) — 73% (177/243) — 71% (161/227) — 58% (133/229) p-значение — 0,002** — 0,004** % (ДИ – 95%: — 11% (от 4% до 19%) — 13% (от 4% до 22%) РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (TLOVR) — 80% (194/244) — 70% (171/243) — 64% (146/227) — 56% (130/231) p-значение — 0,021** — 0,082** % (ДИ – 95%: — 9% (от 2% до 17%) — 8% (от -1% до 17%) Среднее изменение в количестве клеток CD4 (клеток/мм3) от исходного уровня — +190 — +158 — +312 — +271 p-значение — 0,002a — 0,089a Различие (ДИ на уровне 95%) — 32 (от 9 до 55) — 41 (от 4 до 79) * Пациентам, получавшим эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз, вводили в комбинации с эфавирензом с 96 по 144 неделю. ** p-значение на основе критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратифицированного по исходному количеству клеток CD4 TLOVR – время до потери вирусологического ответа a: критерий Ван Элтерена В рандомизированном клиническом исследовании (M02-418) 190 взрослым пациентам, не получавшим ранее лечение антиретровирусными препаратами, вводили эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила один раз в сутки в комбинации с лопинавиром/ритонавиром один или два раза в сутки. Через 48 недель у 70% и 64% пациентов зарегистрировано РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл при схеме приема лопинавира/ритонавира один и два раза в сутки, соответственно. Средние изменения количества клеток CD4 по сравнению с исходным уровнем составили +185 клеток/мм3 и +196 клеток/мм3, соответственно. Ограниченный клинический опыт лечения пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ), позволяет предположить, что лечение эмтрицитабином или тенофовира дизопроксилом в комбинированной антиретровирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции приводит к снижению ДНК ВГВ (снижение на 3 log10 или на 4-5 log10, соответственно) (см. раздел 4.4). Профилактика до применения препарата: в исследовании iPrEx (CO-US-104-0288) оценивалось применение лекарственного средства эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил или плацебо при лечении 2 499 не инфицированных ВИЧ мужчин (или женщин-трансгендеров), которые имеют половые контакты с мужчинами, и которые были отнесены к группе высокого риска заражения ВИЧ. За субъектами наблюдали в течение 4 237 человеко-лет. Исходные характеристики приведены в Таблице 5. Таблица 5: Исследуемая популяция из исследования CO-US-104-0288 (iPrEx) Плацебо (n=1 248) — Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат (n=1 251) Возраст (кол-во лет), среднее значение (СО) — 27 (8,5) — 27 (8,6) Раса, N (%) Представители негроидной расы/,афроамериканцы — 97 (8) — 117 (9) Представители европеоидной расы — 208 (17) — 223 (18) Смешанные/другие — 878 (70) — 849 (68) Азиаты — 65 (5) — 62 (5) Пациенты испанского/латино-американского происхождения, N (%) — 906 (73) — 900 (72) Факторы сексуального риска при скрининге Количество партнеров за предыдущие 12 недель, среднее значение (СО) — 18 (43) — 18 (35) URAI за предыдущие 12 недель, N (%) — 753 (60) — 732 (59) URAI с ВИЧ+ (или неизвестным статусом) партнером за предыдущие 6 месяцев, N (%) — 1 009 (81) — 992 (79) Участие в коммерческом сексе за последние 6 месяцев, N (%) — 510 (41) — 517 (41) Секс с ВИЧ+ партнером за последние 6 месяцев, N (%) — 32 (3) — 23 (2) Серореактивность сифилиса, N (%) — 162/1 239 (13) — 164/1 240 (13) Вирус простого герпеса 2 типа в сыворотке, инфекция, N (%) — 430/1 243 (35) — 458/1 241 (37) Эстераза лейкоцитов в моче положит., N (%) — 22 (2) — 23 (2) URAI – незащищенный рецептивный анальный половой акт Частота новых случаев ВИЧ-сероконверсии в целом и в подгруппе с зарегистрированным незащищенным рецептивным анальным половым актом, приведены в Таблице 6. Эффективность строго соотносилась с приверженностью к лечению, которая оценивалась путем определения уровней препарата в плазме или внутри клеток в исследовании методом случай-контроль (Таблица 7). Таблица 6: Эффективность в исследовании CO-US-104-0288 (iPrEx) Плацебо — Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат — P-значениеa, b Анализ модифицированной ITT-популяции Сероконверсия/N — 83/1 217 — 48/1 224 — 0,002 Относительное снижение риска (ДИ на уровне 95%) b — 42% (18%, 60%) URAI в течение 12 недель до скрининга, анализ модифицированной ITT-популяции Сероконверсия/N — 72/753 — 34/732 — 0,0349 Относительное снижение риска (ДИ на уровне 95%) b — 52% (28%, 68%) a P-значения по логранговому критерию. P-значения для URAI относятся к нулевой гипотезе о том, что эффективность различалась между подгруппами (с URAI, без URAI). b Относительное снижение риска, рассчитанное для модифицированной ITT-популяции, основано на инцидентной сероконверсии, т. е. происходящей после исходного уровня, следующей за первым визитом после лечения (приблизительно через 1 месяц после последнего введения дозы исследуемого препарата). Таблица 7: Эффективность и приверженность в исследовании CO-US-104-0288 (iPrEx, сопоставленный анализ методом случай-контроль) Когорта — Лекарственное средство обнаружено — Лекарственное средство не обнаружено — Относительное снижение риска (2-сторонний ДИ на уровне 95%)a ВИЧ-положительные субъекты — 4 (8%) — 44 (92%) — 94% (78%, 99%) ВИЧ-отрицательные субъекты аналогичной контрольной группы — 63 (44%) — 81 (56%) — — a Относительное снижение риска, рассчитанное по случаям сероконверсии (после исходного уровня) от двойного слепого периода лечения и до 8-недельного периода последующего наблюдения. Только образцы от субъектов, случайным образом распределенных в группы лечения эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом, были оценены на обнаруживаемые уровни тенофовира дизопроксила-DP в плазме или внутри клеток. В клиническом исследовании Partners PrEP (CO-US-104-0380) оценивали комбинацию эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксил, 245 мг или плацебо при лечении 4 758 не инфицированных ВИЧ субъектов из Кении или Уганды в серодискордантных гетеросексуальных парах. За субъектами наблюдали в течение 7 830 человеко-лет. Исходные характеристики приведены в Таблице 8. Таблица 8: Исследуемая популяция из исследования CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Плацебо (n=1 584) — Тенофовира дизопроксил, 245 мг (n=1 584) — Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат (n=1 579) Возраст (кол-во лет), медиана (Q1, Q3) — 34 (28, 40) — 33 (28, 39) — 33 (28, 40) Пол, N (%) Мужчины — 963 (61) — 986 (62) — 1 013 (64) Женщины — 621 (39) — 598 (38) — 566 (36) Ключевые характеристики пары, N (%) или медиана (Q1, Q3) Партнер в браке – участник исследования — 1 552 (98) — 1 543 (97) — 1 540 (98) Годы жизни с партнером-участником исследования — 7,1 (3,0, 14,0) — 7,0 (3,0, 13,5) — 7,1 (3,0, 14,0) Годы осведомленности о дискордантном статусе — 0,4 (0,1, 2,0) — 0,5 (0,1, 2,0) — 0,4 (0,1, 2,0) Частота новых случаев ВИЧ-сероконверсии показана в Таблице 9. Уровень ВИЧ-1-сероконверсии у мужчин составлял 0,24/100 человеко-лет потребления препарата трувада, а уровень ВИЧ-1-сероконверсии у женщин – 0,95/100 человеко-лет потребления препарата трувада. Эффективность строго соотносилась с приверженностью к лечению, которая оценивалась путем определения уровней препарата в плазме или внутри клеток, и была выше среди участников дополнительного исследования, которые получали активное консультирование по приверженности, как показано в Таблице 10. Таблица 9: Эффективность в исследовании CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Плацебо — Тенофовира дизопроксил, 245 мг — Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат Сероконверсия/Na — 52/1 578 — 17/1 579 — 13/1 576 Частота новых случаев на 100 человеко-лет (ДИ на уровне 95%) — 1,99 (1,49, 2,62) — 0,65 (0,38, 1,05) — 0,50 (0,27, 0,85) Относительное снижение риска (ДИ на уровне 95%) — — — 67% (44%, 81%) — 75% (55%, 87%) aОтносительное снижение риска, рассчитанное для когорты модифицированной ITT-популяции на основе случаев сероконверсии (после исходного уровня). Активные группы исследования сравнивали с плацебо. Таблица 10: Эффективность и приверженность в исследовании CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Определение количества исследуемого препарата — Количество обнаруженного тенофовира/общее количество образцов (%) — Оценка риска для защиты от ВИЧ-1: Обнаружение и необнаружение тенофовира Случай — Когорта — Относительное снижение риска (ДИ на уровне 95%) — p-значение Группа лечения эмтрицитабином/тенофовира дизопроксилом a — 3/12 (25%) — 375/465 (81%) — 90% (56%, 98%) — 0,002 Группа лечения тенофовира дизопроксиломa — 6/17 (35%) — 363/437 (83%) — 86% (67%, 95%) — < 0,001 Дополнительное исследование приверженности — Участники дополнительного исследования приверженностиb — Относительное снижение риска (ДИ на уровне 95%) — p-значение Плацебо — Тенофовира дизопроксил, 245 мг + Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат Сероконверсия/Nb — 14/404 (3,5%) — 0/745 (0%) — 100% (87%, 100%) — < 0,001 a «Случай» – ВИЧ-сероконвертер, «Когорта» – 100 случайно выбранных субъектов из каждой группы лечения тенофовира дизопроксилом, 245 мг и комбинацией эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарат. Только образцы «Случай» или «Когорта», полученные от субъектов, случайным образом распределенных в группы лечения либо тенофовира дизопроксилом, 245 мг, либо трувадой, оценивали в отношении наличия обнаруживаемых уровней тенофовира в плазме. b Участники дополнительного исследования проходили активный контроль приверженности, например, необъявленные визиты на дом и подсчет таблеток, а также консультирование для улучшения соблюдения схемы приема исследуемого препарата.

Режим дозирования Лечение препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат должен начать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Лечение ВИЧ у взрослых с весом тела не менее 35 кг: по одной таблетке один раз в сутки. Профилактика ВИЧ у взрослых с весом тела не менее 35 кг: по одной таблетке один раз в сутки. На случай необходимости прекращения приема или коррекции дозы одного из компонентов препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат имеются раздельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Обратитесь к инструкциям по применению этих лекарственных препаратов. Особые группы пациентов Пожилой возраст (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма через почки, поэтому экспозиция эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с почечной дисфункцией. Взрослые пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина (CrCl) ниже 80 мл/мин препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только в случаях, когда возможная польза превышает возможные риски. См. таблицу 1. Таблица 1. Рекомендации по дозированию для взрослых пациентов с нарушением функции почек Нарушение функции почек — Лечение инфекции ВИЧ-1 — Доконтактная профилактика Легкое нарушение функции почек (CrCl 5080 мл/мин) — Прием препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат один раз в сутки. — Сохранение режима дозирования препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат 1 раз в сутки неинфицированными пациентами с Cl креатинина 60–80 мл/мин. Прием препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендован пациентам с Cl креатинина менее 60 мл/мин, неинфицированным ВИЧ-1, в связи с отсутствием данных у данной популяции Умеренное нарушение функции почек (CrCl 3049 мл/мин) — На основании моделирования данных фармакокинетики после однократного приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у не ВИЧ-инфицированных пациентов с разными степенями нарушения функции почек рекомендуется прием препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат каждые 48 часов. — Не рекомендуется к использованию у этой группы пациентов. Тяжелое нарушение функции почек (CrCl < 30 мл/мин) и пациенты на гемодиализе — Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется из-за невозможности достижения правильного снижения дозы при использовании комбинированных таблеток. — Не рекомендуется к использованию у этой группы пациентов. Печеночная недостаточность. Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Метод и путь введения Для приема внутрь. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат желательно принимать с едой. Таблетку препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат можно принять сразу после растворения ее в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если доза препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пропущена и со времени обычного приема прошло менее 12 часов, следует как можно скорее принять препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с пищей и возобновить прием по обычному расписанию. Если доза препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пропущена, с момента должного приема прошло более 12 часов и приблизилось время приема следующей дозы, следует не принимать пропущенную дозу и просто возобновить прием по обычному расписанию. Если в течение 1 часа после приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат возникла рвота, следует принять другую таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, вторую дозу принимать не следует. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае возникновения вопросов, относительно способа применения лекарственного препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, следует обратиться к специалисту, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

• повышенная чувствительность к активным веществам препарата или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»; • применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1-статусом; • наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы; • детский и подростковый возраст до 18 лет (из-за наличия красителя индигокармин в составе оболочки препарата).

Эмтрицитабин Очень часто: • Головная боль • Диарея, тошнота • Повышенный уровень креатинкиназы Часто: • Нейтропения • Аллергическая реакция • Гипергликемия, гипертриглицеридемия • Бессонница, аномальные сновидения • Головокружение • Повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень панкреатической амилазы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия • Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке, гипербилирубинемия • Везикулобуллезная сыпь, пустулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, уртикарная сыпь, нарушение пигментации кожи (усиленная пигментация) • Боль, астения Нечасто: • Анемия • Ангионевротический отек Тенофовира дизопроксила фумарат Очень часто: • Гипофосфатемия • Головокружение • Диарея, рвота, тошнота • Сыпь • Астения Часто: • Головная боль • Боль в животе, вздутие живота, метеоризм • Повышенный уровень трансаминазы • Снижение минеральной плотности костной ткани Нечасто: • Гипокалиемия • Панкреатит • Рабдомиолиз, мышечная слабость • Повышение уровня креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) Редко: • Лактат-ацидоз • Жировая дистрофия печени, гепатит • Ангионевротический отек • Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), миопатия • Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности, при необходимости следует назначить стандартное поддерживающее лечение. Лечение: при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию. До 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира может выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Специальные предупреждения До начала лечения ВИЧ-1 инфекции препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов. Рекомендуется частое наблюдение за функцией почек при применении препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Передача ВИЧ Несмотря на установленный факт, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи вируса половым путем, остаточный риск исключить невозможно. Следует принимать меры профилактики передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями. Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1 Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Общая стратегия профилактики ВИЧ-инфекции Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не всегда эффективен для профилактики заражения ВИЧ-1. Длительность периода до начала защитного действия после приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат неизвестна. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует использовать для ДКП как часть общей стратегии профилактики ВИЧ-1-инфекции, включающей применение других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, осведомленность о ВИЧ-статусе, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем). Риск развития резистентности при наличии скрытой ВИЧ-1-инфекции. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует применять лишь для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным отрицательным диагнозом на ВИЧ. При приеме препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с целью ДКП необходимо регулярное (минимум каждые 3 мес) подтверждение ВИЧ-1-отрицательного статуса с помощью комбинированного теста «антиген/антитело». Монотерапия препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не является полноценным лечением ВИЧ-1, и мутации резистентности вируса возникали у пациентов со скрытой ВИЧ-1-инфекцией, принимавших только препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. При наличии клинических симптомов острой вирусной инфекции и подозрений на недавние (<1 мес) экспозиции ВИЧ-1 применение препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат необходимо отложить минимум на 1 мес и подтвердить ВИЧ-1-статус перед началом приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с целью ДКП. Важность соблюдения предписанного режима терапии. Измерение уровня содержания препарата в крови показало, что эффективность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в снижении риска заражения ВИЧ-1 строго коррелирует с соблюдением указанной схемы. ВИЧ-неинфицированным людям следует строго придерживаться рекомендованной схемы приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С ВИЧ-1 инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ касательно оптимального лечения ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита B (ВГВ) или С (ВГС). Безопасность и эффективность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат при ДКП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не установлена. При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению. См. также в подразделе Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром ниже. Тенофовир (дизопроксила фумарат) показан для лечения ВГВ, а эмтрицитабин продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВГВ, однако эффективность и безопасность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат конкретно у пациентов с хроническим гепатитом В не изучали. Отмена препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов, инфицированных ВГВ может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени. Заболевания печени Безопасность и эффективность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не были установлены для пациентов со значительными нарушениями функции печени, которые существовали до начала лечения. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с нарушениями функции печени, и для этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Фармакокинетика эмтрицитабина у больных с нарушением функции печени не изучена. Исходя из минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина, маловероятно, чтобы пациентам с нарушением функции печени была необходима коррекция дозы препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. ВИЧ-1 инфицированные пациенты, у которых раньше были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов возникнут признаки ухудшения течения болезни печени, то следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены. Влияние на почки и кости у взрослых Влияние на почки Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся через почки путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата. Наблюдение за функцией почек До начала лечения ВИЧ-1 инфекции препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов. У пациентов без факторов риска поражения почек рекомендуется исследовать функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2–4 недель лечения, после 3 месяцев лечения, а затем каждые 3–6 месяцев. Пациентам с риском нарушения функции почек необходимо более частое наблюдение за функцией почек. См. также ниже раздел о сочетанном применении других лекарственных препаратов. Коррекция почечных нарушений у ВИЧ-1 инфицированных пациентов Если у любого пациента, получающего препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, уровень фосфата в сыворотке крови ниже 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимо в течение 1 недели провести повторную оценку функции почек, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует рассмотреть целесообразность перерыва в лечении препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин или уровне фосфата в сыворотке крови ниже 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Перерыв в лечении препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат также рекомендуется в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не удается обнаружить другую причину этого состояния. Безопасность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в отношении функции почек очень ограниченно исследована у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 80 мл/мин). Для ВИЧ-1 инфицированных пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала дозирования. Удлиненные интервалы дозирования не являются оптимальными, могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, недостаточному ответу. У пациентов с клиренсом креатинина 50–60 мл/мин, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, отмечено повышение экспозиции тенофовира в 2–4 раза и ухудшение функции почек. Поэтому при применении препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пациентами с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин нужны тщательная оценка соотношения пользы/риска и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за клиническим ответом на лечение у пациентов, которые получают препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с удлинёнными интервалами между приёмами. Применение препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется пациентам с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого уменьшения дозы. Оценка функции почек при ДКП. Исследования применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у ВИЧ-неинфицированных лиц с Cl креатинина <60 мл/мин не проводились, поэтому прием препарата в данной популяции не рекомендован. Если уровень фосфата в плазме составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или Cl креатинина у любого пациента, принимающего препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в качестве ДКП, снижен до <60 мл/мин, следует в течение недели повторно оценить функцию почек, включая измерения уровня глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует обсудить вопрос о прерывании приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов со сниженным до <60 мл/мин Cl креатинина или повышенном до <1 мг/дл (0,32 ммоль/л) уровнем фосфата в сыворотке. Кроме того, следует рассмотреть прерывание приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено. Влияние на кости Костные нарушения, такие как остеомаляция, которая может проявляться в виде постоянной или усиливающейся боли в костях и которая в редких случаях может приводить к переломам, могут быть связаны с тенофовир дизопроксилом-индуцированной проксимальной почечной тубулопатией. Тенофовир дизопроксил также может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). При подозрении или обнаружении костных нарушений следует обратиться за консультацией. Лечение ВИЧ-1-инфекции У пациентов, которые раньше не получали антриретровирусного лечения, при приеме тенофовира дизопроксила фумарат наблюдалось незначительное снижение минеральной плотности костей (МПК) бедра и позвоночника. Однако на протяжении 144 недель терапии тенофовира дизопроксила фумаратом не было отмечено повышения риска переломов или признаков клинически существенных костных нарушений. Наиболее выраженное снижение МПК было обнаружено у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы лечения. ДКП. У ВИЧ-неинфицированных лиц наблюдали незначительные снижения МПК. Масса тела и параметры метаболизма При антиретровирусной терапии возможны увеличение массы тела и повышение уровней липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связанными со степенью контроля над заболеванием и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях имеются признаки эффекта лечения, тогда как в отношении массы тела нет надежных доказательств связи этого параметра с каким-либо конкретным препаратом. Касательно наблюдения за уровнем липидов и глюкозы в крови существуют установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Лечение нарушений жирового обмена следует проводить по клиническим показаниям. Нарушение функций митохондрий после внутриутробной экспозиции Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий; особенно сильное влияние оказывают ставудин, диданозин и зидовудин. Имеются сообщения о нарушении функций митохондрий у ВИЧ-негативных детей первого года жизни, которые во внутриутробном и (или) послеродовом периоде подверглись влиянию нуклеозидных аналогов; в основном это касалось схем лечения с применением зидовудина. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были нарушения системы крови (анемия, нейтропения) и метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были преходящими. Имеются редкие сообщения о некоторых поздних неврологических нарушениях (гипертонии, судорожных припадках, аномальном поведении). В настоящее время неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения преходящими или постоянными. Это следует иметь в виду при возникновении у ребенка тяжелых клинических нарушений (в частности — неврологических) неясной этиологии после внутриутробного воздействия нуклеозидных и нуклеотидных аналогов. Эти результаты не влияют на существующие национальные рекомендации использовать антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценивать и при необходимости назначать лечение. Аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также описаны при иммунной реактивации. Однако отмечается большая вариабельность времени возникновения этого состояния, и оно может развиться через много месяцев после начала приема препаратов. Оппортунистические инфекции У ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получающих препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ. Остеонекроз Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, относительно пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным влиянием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна. Пациентам следует порекомендовать обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Необходимо избегать применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов, получающих или недавно получавших нефротоксические лекарственные средства. В случае неизбежности одновременного применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и нефротоксических средств следует еженедельно контролировать функцию почек. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При одновременном приеме препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с НПВП следует тщательно следить за функцией почек. Повышенный риск поражения почек отмечен у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеаз, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении за функцией почек. При наличии факторов риска поражения почек у ВИЧ-1 инфицированных пациентов следует тщательно оценить необходимость совместного применения тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеаз. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, например ламивудин. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Одновременное применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или с комбинацией софосбувир, велпатасвир и воксилапревир Показано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при сочетании со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/ велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует оценивать возможные риски и преимущества, связанные с таким сочетанием, особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/ велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением для выявления нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с диданозином Такое сочетание не рекомендуется. Тройная нуклеозидная терапия Поступали сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа и появлении резистентности на ранней стадии лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов при сочетании тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух средств. Поэтому такие же проблемы могут возникнуть при применении препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с третьим нуклеозидным аналогом. Пациенты пожилого возраста Исследование препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения этой популяции препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат необходимо соблюдать осторожность. Вспомогательные вещества В одной таблетке содержится 80 мг натрия кроскармеллозы, необходимо соблюдать осторожность при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету. В одной таблетке содержится 145 мг лактозы, противопоказано лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования относительно влияния на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом.

Беременность Большое количество данных, полученных у беременных женщин (более 1000 беременностей, завершившихся рождением ребенка), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Исследования на животных с применением эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила не выявили признаков репродуктивной токсичности. При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат во время беременности. Кормление грудью Эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточны. Поэтому препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять в период кормления грудью. В целом ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Поскольку комбинированный препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, которые были выявлены для каждого из этих веществ по отдельности, могут быть применимы к препарату Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию при совместном приеме эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с введением каждого лекарственного препарата отдельно. Низкая возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами. Одновременное применение не рекомендуется Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, например ламивудин. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин. Не рекомендуется применять препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат одновременно с диданозином. Лекарственные средства, которые выводятся через почки. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно через почки, одновременное введение препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию эмтрицитабина, тенофовира и/или лекарственных препаратов, вводимых одновременно, в сыворотке крови. Необходимо избегать применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, но не исключительно, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикло-вира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина - 2). Другие взаимодействия Взаимодействия между препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», два раза в сутки – «b.i.d.» и один раз в сутки – «q.d.»). При наличии данных 90 % доверительный интервал указан в скобках. Таблица 2. Взаимодействия между препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат или его отдельными компонентами и другими лекарственными средствами Лекарственное средство по направлениям лечения — Влияние на уровни препарата, среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin с 90% доверительным интервалом при наличии данных — Рекомендация относительно одновременного введения с препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Антиретровирусные Ингибиторы протеазы Атазанавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) — Атазанавир: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 - ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 - ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 - ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % — Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек. Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин — Взаимодействие не изучалось. Дарунавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) — Дарунавир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % — Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром Побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек. Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин — Взаимодействие не изучалось. Лопинавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.) — Лопинавир/Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 - ↑ 38) Cmax.: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 - ↑ 66) — Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек. Лопинавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин — Взаимодействие не изучалось. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумарат — Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приво-дит к 40–60% повышению системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином побочных действий. — Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется. Повышенное системное воздействие диданозина может привести к увеличению частоты нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодей-ствием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование в 250 мг диданозина, который применяется одновременно с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусоло-гического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Диданозин/ Эмтрицитабин — Взаимодействие не изучалось. Ламивудин/Тенофовира дизопроксила фумарат — Ламивудин: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 %–↑ 15) Cmax: ↓ 24 % (↓ 44–↓ 12) Cmin: НВ Тенофовир: AUC: ↓ 4 % (↓ 15–↑ 8) Cmax: ↑ 102 % (↓ 96–↑ 108) Cmin: НВ — Ламивудин и препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно. Эфавиренз/Тенофовира дизопроксила фумарат — Эфавиренз: AUC: ↓ 4 % (↓ 7–↓ 1) Cmax: ↓ 4 % (↓ 9–↑ 2) Cmin: НВ Тенофовир: AUC: ↓ 1 % (↓ 8–↑ 6) Cmax: ↑ 7 % (↓ 6–↑ 22) Cmin: НВ — Коррекция дозы эфавиренза не требуется. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ Средства, действующие на вирус гепатита В (ВГВ) Адефовира дипивоксил /Тенофовира дизопроксила фумарат — Адефовира дипивоксил: AUC: ↓ 11 % (↓ 14–↓ 7) Cmax: ↓ 7 % (↓ 13–↓ 0) Cmin: НВ Тенофовир: AUC: ↓ 2 % (↓ 5–↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7–↑ 6) Cmin: НВ — Адефовира дипивоксил и препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует вводить одновременно. Средства, действующие на вирус гепатита С (ВГС) Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1 — Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % (↑ 74–↑ 121) Cmax: ↑ 68 % (↑ 54–↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91–↑ 150) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34–↑ 49) Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45–↑ 84) Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27–↑ 64) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % (↑ 37–↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38–↑ 57) — Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения. Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1 — Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27 % (↓ 35–↓ 18) Cmax: ↓ 37 % (↓ 48–↓ 25) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34–↑ 63) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50 % (↑ 42–↑ 59) Cmax: ↑ 64 % (↑ 54–↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49–↑ 70) — Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/рито-навира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения. Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) — Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % (↓ 41–↓ 25) Cmax: ↓ 34 % (↓ 41–↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43–↑ 24) Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % (↑ 77–↑ 123) Cmax: ↑ 79 % (↑ 56–↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137–↑ 197) — Коррекция дозы не требуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек. Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) — Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 31–↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74–↑ 110) — Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек. Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Долутегравир (50 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % (↑ 59–↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51–↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105–↑ 126) — Коррекция дозы не требуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37–↑ 49) Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % (↑ 123–↑ 164) Cmax: ↑ 55 % (↑ 41–↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257–↑ 350) Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20–↑ 61) Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15–↑ 44) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % (↑ 43–↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31–↑ 48) — Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↓ 28 % (↓ 34–↓ 20) Cmax: ↓ 38 % (↓ 46–↓ 29) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (↓ 35–↓ 11) Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % (↑ 33–↑ 44) Cmax: ↑ 55 % (↑ 45–↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45–↑ 59) — Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Lopinavir/Ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↓ 29 % (↓ 36–↓ 22) Cmax: ↓ 41 % (↓ 51–↓ 29) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % (↓ 41–↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43–↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % (↑ 27–↑ 57) Cmin: ↔ — Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с софосбувиром/ велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Ралтегравир (400 мг b.i.d) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58–↑ 48) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34–↑ 45) Cmax: ↑ 46 % (↑ 39–↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61–↑ 79) — Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14–↑ 67) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53 % (↓ 61–↓ 43) Cmax: ↓ 47 % (↓ 57–↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64–↓ 48) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81 % (↑ 68–↑ 94) Cmax: ↑ 77 % (↑ 53–↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100–↑ 143) — Совместное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренза может снизить концентрацию велпатасвира в плазме. Совместное применение софосбувира/велпатасвира и схем, содержащих эфавиренз, не рекомендуется. Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34–↑ 46) Cmax: ↑ 44 % (↑ 33–↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76–↑ 92) — Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек. Софосбувир/Велпатасвир/ Воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг+100 мг q.d.)3 + Дарунавир (800 мг q.d.) + Ритонавир (100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ритонавир: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% — Повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного введения тенофовира дизопроксила, софосбувира/ велпатасвира/ воксилапревира и дарунавира/ритонавира могут усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксилом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при использовании с софосбувиром/ велпатасвиром/ воксилапревиром и фармакокинетическим энхансером (например, ритонавиром или кобицистатом) не была установлена. Следует тщательно следить за функцией почек. Софосбувир (400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) — Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40–↑ 10) GS3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % (↓ 30–↑ 16) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (↑ 8–↑ 45) Cmin: ↔ — Коррекция дозы не требуется. Рибавирин/Тенофовира дизопроксила фумарат — Рибавирин: AUC: ↑ 26 % (↑ 20–↑ 32) Cmax: ↓ 5 % (↓ 11–↑ 1) Cmin: НВ — Коррекция дозы рибавирина не требуется. Средства, действующие на вирус герпеса Фамцикловир/Эмтрицитабин — Фамцикловир: AUC: ↓ 9 % (↓ 16–↓ 1) Cmax: ↓ 7 % (↓ 22–↑ 11) Cmin: НВ Эмтрицитабин: AUC: ↓ 7 % (↓ 13–↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20–↑ 1) Cmin: НВ — Коррекция дозы фамцикловира не требуется. Противомикобактериальные Рифампицин/Тенофовира дизопроксила фумарат — Тенофовир: AUC: ↓ 12 % (↓ 16–↓ 8) Cmax: ↓ 16 % (↓ 22–↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12–↓ 9) — Коррекция дозы не требуется. ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат/Этинилэстрадиол/Тенофовира дизопроксила фумарат — Норгестимат: AUC: ↓ 4 % (↓ 32–↑ 34) Cmax: ↓ 5 % (↓ 27–↑ 24) Cmin: НВ Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 4 % (↓ 9–↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13–↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9–↑ 6) — Коррекция дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Такролимус/Тенофовира дизопроксила фумарат/Эмтрицитабин — Такролимус: AUC: ↑ 4 % (↓ 3–↑ 11) Cmax: ↑ 3 % (↓ 3–↑ 9) Cmin: НВ Эмтрицитабин: AUC: ↓ 5 % (↓ 9–↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17–↓ 5) Cmin: НВ Тенофовир: AUC: ↑ 6 % (↓ 1–↑ 13) Cmax: ↑13 % (↑ 1–↑ 27) Cmin: НВ — Коррекция дозы такролимуса не требуется. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон/Тенофовира дизопроксила фумарат — Метадон: AUC: ↑ 5 % (↓ 2–↑ 13) Cmax: ↑ 5 % (↓ 3–↑ 14) Cmin: НВ — Коррекция дозы метадона не требуется. НВ = не вычислено. 1 Данные получены при одновременном введении с ледипасвиром/софосбувиром. Неодновременное (с интервалом 12 часов) введение дало сходные результаты. 2 Основной циркулирующий метаболит софосбувира. 3 Исследование проводилось с добавлением воксилапревира 100 мг для достижения ожидаемых воздействий воксилапревира у пациентов с ВГС-инфекцией.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!