Факторы риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий, описанные в данном и других разделах, могут являться противопоказаниями, если препарат Эндоксан не предназначен для лечения угрожающих жизни состояний. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы.
Как и все противоопухолевые препараты, препарат Эндоксан, как правило, следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Также следует тщательно контролировать состояние пациентов с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек и наличием в анамнезе заболевания сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией вследствие порфирогенного эффекта циклофосфамида.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
Лечение препаратом Эндоксан может вызывать миелосупрессию и значимое подавление иммунного ответа.
Миелосупрессия, индуцированная циклофосфамидом, может сопровождаться лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией (что связано с более высоким риском кровотечения) и анемией.
Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным инфекциям, иногда с летальным исходом. Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, которые были зарегистрированы в связи с применением циклофосфамида, включали пневмонию, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.
Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.
При инфекциях следует проводить соответствующую терапию.
В некоторых случаях при нейтропении по усмотрению лечащего врача может быть показана противомикробная профилактика.
В случае развития нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты.
При повышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется для восстановления, может увеличиваться.
Максимальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, достигается на 1 и 2 неделях лечения. Костномозговое кроветворение восстанавливается относительно быстро, количество клеток периферической крови нормализуется, как правило, приблизительно через 20 дней.
Следует ожидать развитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, ранее получавших и/или получающих одновременно химиотерапию и/или лучевую терапию.
Во время лечения всем пациентам требуется проведение тщательного гематологического мониторинга.
- Количество лейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во время лечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если произошло резкое снижение количества клеток ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм3)). При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг с интервалом приблизительно 14 дней.
- Количество тромбоцитов и уровень гемоглобина следует определять перед каждым введением дозы и в соответствующие интервалы после применения препарата.
Мочевые пути и нефротоксичность
Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, пиелита, уретрита и гематурии на фоне терапии циклофосфамидом. Возможно развитие язвенного поражения/некроза, фиброза/контрактуры мочевого пузыря и вторичной малигнизации.
При уротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения.
Вследствие развития фиброза, кровотечения или вторичной малигнизации может потребоваться цистэктомия.
Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.
Уротоксичность может наблюдаться при краткосрочном и при длительном применении препарата Эндоксан. Сообщалось о развитии геморрагического цистита после однократного применения циклофосфамида.
Предшествующая или сопутствующая лучевая терапия или терапия бусульфаном могут повышать риск циклофосфамид-индуцированного геморрагического цистита.
В начальной стадии цистит, как правило, является асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация.
Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевыводящих путей.
Следует регулярно проводить анализ мочевого осадка на наличие эритроцитов или других признаков уро/нефротоксичности.
Надлежащая терапия препаратами, содержащими месну, и/или интенсивная гидратация для обеспечения форсированного диуреза позволяют заметно снизить частоту и тяжесть токсических эффектов со стороны мочевого пузыря. Важно следить за тем, чтобы пациенты регулярно опорожняли мочевой пузырь.
Гематурия, как правило, разрешается в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может и сохраняться. При возникновении во время лечения цистита с микро- или макрогематурией лечение следует прекратить до нормализации состояния.
Применение циклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз.
Гипонатриемия, связанная с повышением общего содержания жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, схожим с НСАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида. Сообщалось о летальных исходах.
Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеваниями сердца
Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом и приводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальным исходом.
Гистопатологическое исследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и миокардиальному некрозу.
Сообщалось об острой кардиотоксичности при однократном применении циклофосфамида в дозе менее 20 мг/кг МТ.
После применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированы суправентрикулярные аритмии (включая фибрилляцию и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая выраженное удлинение интервала QT, связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с наличием других признаков кардиотоксичности или без таковых.
Возможно повышение риска кардиотоксичности циклофосфамида, например, после применения циклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или предшествующей или сопутствующей терапией другими кардиотоксическими препаратами.
Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности и у пациентов с наличием в анамнезе заболеваний сердца.
Лёгочная токсичность
Во время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и фиброз легких. Также сообщалось о вено-окклюзионной болезни легких и других формах легочной токсичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая к дыхательной недостаточности.
Хотя частота случаев легочной токсичности, связанных с применением циклофосфамида, низкая, прогноз для пациентов с данным состоянием неблагоприятный.
Позднее возникновение пневмонита (через более чем 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом) весьма вероятно связано с особенно высоким уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.
Острая легочная токсичность была зарегистрирована после однократного применения циклофосфамида.
Вторичные злокачественные опухоли
Как и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском развития вторичных опухолей и предопухолевых состояний в качестве отдаленных последствий.
Существует повышенный риск рака мочевыводящих путей и миелодиспластических состояний, в некоторых случаях с прогрессированием до острого лейкоза. Другими злокачественными новообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида или схем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.
В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования развивались через несколько лет после прекращения лечения. Также сообщалось о развитии злокачественного новообразования после внутриутробного воздействия.
Профилактика геморрагического цистита позволяет заметно снизить риск рака мочевого пузыря.
Вено-окклюзионная болезнь печени
У пациентов, получавших циклофосфамид, были зарегистрированы случаи вено-окклюзионной болезни печени (ВОБ).
Циторедуктивная терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая из циклофосфамида в комбинации с общим облучением тела, бусульфаном и другими препаратами, является основным фактором риска развития ВОБ. После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1‒2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.
Тем не менее, также сообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовую иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБ развивается постепенно.
Возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности в качестве осложнения ВОБ. Сообщалось о случаях связанной с применением циклофосфамида ВОБ с летальным исходом.
Факторы повышения риска развития ВОБ в связи с высокодозовой циторедуктивной терапией включают:
• уже имеющееся нарушение функции печени;
• предшествующую лучевую терапию в области живота и
• низкие показатели эффективности.
Генотоксичность
Циклофосфамид проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении как соматических, так и половых мужских и женских клеток. Таким образом, во время лечения циклофосфамидом женщинам следует избегать беременности, а мужчинам ‒ зачатия ребенка.
Кроме того, мужчинам следует избегать зачатия ребенка в течение первых 6 месяцев после окончания терапии.
Данные, полученные в исследованиях на животных, указывают на то, что воздействие на яйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может приводить к уменьшению частоты имплантации и вынашивания беременности, а также повышению риска мальформаций. Этот эффект следует учитывать при вспомогательной репродукции или планируемой беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.
Сексуально активным женщинам и мужчинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода времени.
Влияние на фертильность
Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызывать бесплодие у пациентов обоего пола.
По-видимому, развитие бесплодия зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и состояния половой функции во время лечения.
Бесплодие, обусловленное применением циклофосфамида, у некоторых пациентов может быть необратимым.
Пациенты женского пола
Преходящая или постоянная аменорея, связанная с уменьшением продукции эстрогенов и повышением секреции гонадотропина, развивается у значимой доли женщин, получавших циклофосфамид.
В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.
Также сообщалось об олигоменорее, связанной с применением циклофосфамида.
У девочек, которые получали циклофосфамид в препубертатном периоде, вторичные половые признаки, как правило, развивались нормально и устанавливалась регулярная менструация.
У девочек, которые получали циклофосфамид в препубертатном периоде, впоследствии наступала беременность.
У девочек, получавших циклофосфамид, у которых была сохранена функция яичников после завершения лечения, отмечено повышение риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).
Пациенты мужского пола
Мужчинам с детородным потенциалом требуется использовать эффективные способы контрацепции во время терапии и по меньшей мере в течение 6 месяцев после ее завершения.
Мужчинам, которым назначено лечение циклофосфамидом, рекомендуется принять решение о консервации спермы до начала терапии.
У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с повышением секреции гонадотропина, при этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне.
У всех пациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо.
У мальчиков, которые получали циклофосфамид в препубертатногом периоде, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но возможна олигоспермия или азооспермия.
Возможна некоторая степень атрофии яичек.
У некоторых пациентов циклофосфамид-индуцированная азооспермия является обратимой, хотя может сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии.
У мужчин, которые временно становятся бесплодными вследствие лечения циклофосфамидом, впоследствии способность к зачатию восстанавливалась.
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам
В связи с применением циклофосфамида сообщалось о развитии анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.
Сообщалось о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими препаратами.
Ухудшение заживления ран
Циклофосфамид способен нарушать процесс заживления ран.
Алопеция
Сообщалось, что при увеличении дозы препарата алопеция может становиться более выраженной.
Алопеция может прогрессировать до полной потери волос.
Волосы, как ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.
Тошнота и рвота
Применение циклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту.
Для профилактики и лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по применению противорвотных препаратов.
Употребление алкоголя может усиливать циклофосфамид-индуцированную тошноту и рвоту.
Стоматиты
Применение циклофосфамида может вызывать стоматит (мукозит полости рта).
Следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по мерам профилактики и лечения стоматита.
Паравенозное введение препарата
Цитотоксический эффект циклофосфамида проявляется только после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении является низким.
При случайном паравенозном введении циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить и аспирировать раствор циклофосфамида из внесосудистого пространства через установленную иглу. При необходимости могут потребоваться другие меры.
Применение у пациентов с адреноэктомией.
Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, вызванного токсическим действием циклофосфамида или других цитотоксических препаратов.
У пациентов с нарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует уменьшить.
Применение циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга следует проводить только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется персонал с соответствующим опытом и существуют возможности для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Учитывая возможные нежелательные реакции, такие как тошнота, рвота и связанная с этим возможная недостаточность кровообращения, решение о способности пациента, получающего терапию препаратом Эндоксан, управлять транспортными средствами и работать с механизмами должен принимать врач в индивидуальном порядке. Это применимо, в частности, к сочетанию препарата с алкоголем.