Энзалутамид Сандоз® капсулы 40 мг

Одна капсула содержит активное вещество – энзалутамид 40.0 мг, вспомогательные вещества: каприлокапроил макрогол-глицериды, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол состав желатиновой оболочки капсулы: желатин 160, глицерин (глицерол), сорбитол жидкий, частично обезвоженный, титана диоксид (Е 171), вода очищенная, триглицериды со средней длиной цепи (используются в качестве смазки и удаляются на этапе промывания в процессе производства), этанол (испаряется на этапе сушки в процессе производства. Следовые количества этого остаточного растворителя могут присутствовать в конечном продукте) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Мягкая желатиновая капсула продолговатой формы от белого непрозрачного до почти белого непрозрачного цвета, содержащая прозрачную жидкость от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

- лечение взрослых мужчин с метастатическим гормоночувствительным раком простаты (мГЧРП) в сочетании с андрогендепривационной терапией - лечение взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (КРРП) с высоким риском прогрессирования - лечение взрослых мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, vпротекающим без симптомов или с умеренными симптомами с прогрессированием на фоне андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к химиотерапии - лечение у взрослых мужчин метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел

Механизм действия Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является ингибитором, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Основной метаболит, N-десметил энзалутамид, продемонстрировал in vitro активность, сходную с таковой энзалутамида. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы in vitro и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. Энзалутамид не обладает агонистической активностью в отношении андрогенных рецепторов. Фармакодинамические эффекты В клиническом исследовании III фазы (AFFIRM) с участием пациентов с неэффективной предшествующей терапией доцетакселом у 54 % пациентов, получавших терапию энзалутамидом, и только 1,5 % пациентов, получавших плацебо, было отмечено снижение уровня ПСА, как минимум, на 50 % по сравнению с исходным значением. В другом клиническом исследовании III фазы (PREVAIL) у ранее не получавших химиотерапию пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована значимо более высокая частота ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими плацебо пациентами, 78,0 % и 3,5 % соответственно (разница = 74,5 %, р< 0,0001). В клиническом исследовании II фазы (TERRAIN) с участием пациентов, ранее не получавших химиотерапию, у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована значимо более высокая частота ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими бикалутамид пациентами, 82,1 % и 20,9 % соответственно (разница = 61,2 %, р< 0,0001). В несравнительном исследовании (9785CL0410) при участии пациентов, ранее получавших терапию абиратероном (и преднизоном), по крайней мере, в течение 24 недель, у 22,4 % было отмечено снижение уровня ПСА на ≥50 % по сравнению с исходным значением. В зависимости от наличия в анамнезе химиотерапии доля пациентов со снижением уровня ПСА на ≥50 % составила 22,1 % и 23,2 % в группах пациентов с отсутствием в анамнезе химиотерапии и с наличием в анамнезе химиотерапии соответственно. В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с неметастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими бикалутамид пациентами, 82,3 % и 31,3 % соответственно (разница = 50,0 %, р< 0,0001). В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатическим КРРПЖ, у пациентов, получавших энзалутамид, была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими плацебо пациентами, 76,3 % и 2,4 % соответственно (разница = 73,9 %, р< 0,0001). Клиническая эффективность и безопасность Эффективность энзалутамида была установлена в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях III фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)], в которых приняли участие пациенты с прогрессирующим раком предстательной железы с отсутствием эффекта антиандрогенной терапии [аналогами РФЛГ или после двусторонней орхиэктомии]. В исследование PREVAIL были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ, ранее не получавшие химиотерапию, в то время как в исследование AFFIRM были включены пациенты с метастатическим КРРПЖ, ранее получавшие доцетаксел; в исследование PROSPER были включены пациенты с неметастатическим КРРПЖ. Кроме того, эффективность у пациентов с метастатическим гормон чувствительным раком простаты (мГЧРП) была также установлена ​​в одном рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Всем пациентам была продолжена терапия аналогом РФЛГ, или ранее была проведена двусторонняя орхиэктомия. В группе активной терапии пациенты получали внутрь энзалутамид в дозе 160 мг один раз в сутки. В четырех клинических исследованиях (ARCHES, PROSPER, AFFIRM and PREVAIL), пациенты получали плацебо в контрольной группе, и пациентам было разрешено, но не требовалось применять преднизолон (максимальная суточная доза составила 10 мг преднизолона или эквивалент). Сами по себе изменения сывороточной концентрации ПСА не всегда являются прогностическим фактором клинической эффективности. Поэтому в четырех исследованиях пациентам было рекомендовано продолжать исследуемую терапию до появления критериев прекращения терапии, которые указаны ниже для каждого исследования. 9785-CL-0335 (ARCHES) Исследование (пациенты с метастатическим HSPC) В исследование ARCHES было включено 1150 пациентов с метастатическим гормон чувствительным раком простаты (мГЧРП), рандомизированных 1:1 для лечения энзалутамидом плюс ADT или плацебо плюс ADT (ADT определяется как аналог LHRH или двусторонняя орхиэктомия). Пациенты получали энзалутамид в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 574) или плацебо (N = 576). Подходили пациенты с метастатическим раком простаты, подтвержденным положительным результатом сканирования костей (для костного заболевания) или метастатическими поражениями на компьютерной томографии или МРТ (для мягких тканей). Пациенты, у которых заболевание ограничивалось региональными тазовыми лимфатическими узлами, не включались в исследование. Пациентам было разрешено пройти до 6 циклов терапии доцетакселом с последним введением лечения, завершенным в течение 2 месяцев с 1-го дня, и без признаков прогрессирования заболевания во время или после завершения терапии доцетакселом. Исключались пациенты с известными или предполагаемыми метастазами в головной мозг или активным лептоменингеальным заболеванием, или с припадками в анамнезе или любыми факторами, способствующими припадку. Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Средний возраст при рандомизации составлял 70 лет в обеих группах лечения. Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расы (80,5%); 13,5% были азиатами и 1,4% - черными. На момент включения в исследование оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) составляла 0 для 78% пациентов и 1 для 22% пациентов. Пациенты были разделены на группы с низким и высоким уровнем заболевания и предшествующей терапией доцетакселом по поводу рака простаты. Тридцать семь процентов пациентов имели низкий уровень заболевания, а 63% пациентов имели высокий уровень заболевания. 82% пациентов не получали ранее терапию доцетакселом, 2% получали 1-5 циклов и 16% получали 6 предыдущих циклов. Одновременное лечение доцетакселом не разрешалось. Рентгенографическая выживаемость без прогрессирования (rPFS), основанная на независимом центральном обзоре, была первичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до первого объективного свидетельства радиографического прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине с момента рандомизации до 24 недель с момента рандомизации). прекращение приема исследуемого препарата), в зависимости от того, что произошло раньше. Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение риска события rPFS на 61% по сравнению с плацебо [HR = 0,39 (95% ДИ: 0,30, 0,50); р <0,0001]. Стабильные результаты rPFS наблюдались у пациентов с высоким или низким уровнем заболевания, а также у пациентов с предшествующей терапией доцетакселом и без нее. Среднее время до события rPFS не было достигнуто в группе энзалутамида и составило 19,0 месяцев (95% ДИ: 16,6, 22,2) в группе плацебо. Таблица 1. Сводная информация об эффективности у пациентов, получавших энзалутамид или плацебо в исследовании ARCHES (анализ намерения лечить) Энзалутамид плюс АДТ (N= 574) — Плацебо плюс АДТ(N= 576) Рентгенологическое выживание без прогрессирования Количество явлений (%) — 91 (15.9) — 201 (34.9) Медиана, в месяцах (95% ДИ)1 — NR — 19.0 (16,6, 22,2) Соотношение рисков (95% ДИ) 2 — 0.39 (0.30, 0.50) P-значение2 — р > 0.0001 NR = не достигнуто 1. Рассчитано с использованием метода Брукмейера и Кроули. 2. Стратификация по объему заболевания (низкий или высокий) и предшествующему применению доцетаксела (да или нет) Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера rPFS в исследовании ARCHES (анализ лечения) Ключевыми вторичными конечными точками эффективности, оцененными в исследовании, были время до прогрессирования ПСА, время до начала новой противоопухолевой терапии, неопределяемый уровень ПСА (снижение до <0,2 мкг / л) и частота объективного ответа (RECIST 1.1 на основе независимого обзора). Статистически значимые улучшения у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с плацебо были продемонстрированы для всех этих вторичных конечных точек. Другой ключевой конечной точкой вторичной эффективности, оцененной в исследовании, была общая выживаемость. При предварительно установленном окончательном анализе общей выживаемости, проведенном при наблюдении 356 смертей, было продемонстрировано статистически значимое снижение риска смерти на 34% в группе, рандомизированной для приема энзалутамида, по сравнению с группой, рандомизированной для приема плацебо [HR = 0,66 (95% ДИ: 0,53, 0,81), p< 0,0001]. Среднее время общей выживаемости не было достигнуто ни в одной группе лечения. Расчетная медиана времени наблюдения для всех пациентов составила 44,6 месяца (см. рисунок 2). Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании ARCHES (анализ лечения) Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с неметастатическим КРРПЖ) В исследование PROSPER был включен 1401 пациент с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском прогрессирования с бессимптомным течением, который продолжил антиандрогенную терапию (ААТ; применение аналога РФЛГ или предшествующая двухсторонняя орхиэктомия). Для участия пациентов в исследовании требовались время удваивания уровня ПСА ≤10 месяцев, уровень ПСА ≥2 нг/мл и подтверждение неметастатического заболевания при централизованно проведенной независимой слепой оценке (ЦНСО). В исследовании было разрешено принимать участие пациентам с сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентам, принимающим препараты, вызывающие снижение судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, или ранее получавшие некоторые препараты по поводу рака предстательной железы (т.е., химиотерапию, кетоконазол, абиратерона ацетат, аминоглутетимид и/или энзалутамид). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 933) или плацебо (N = 468). Пациенты были стратифицированы в зависимости от времени удваивания уровня простат-специфического антигена (ПСА) (ВУПСА) (<6 месяцев или ≥6 месяцев) и применения препаратов, воздействующих на кости (да или нет). Демографические и исходные характеристики были сбалансированы в обеих группах. Медиана возраста при рандомизации составила 74 года в группе энзалутамида и 73 года в группе плацебо. Большинство пациентов (около 71 %) в исследовании были европеоидной расы; 16 % - монголоидной расы, 2 % - негроидной расы. У восьмидесяти одного процента (81 %) пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составила 0, и у 19 % пациентов оценка общего состояния по шкале ECOG составила 1. Выживаемость без метастазирования (ВБМ) являлась первичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до рентгенографического прогрессирования или смерти в течение 112 дней после прекращения лечения без признаков рентгенографического прогрессирования, в зависимости от того, какое событие имело место первым. Основные вторичные конечные точки, оцениваемые в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время до первого применения новой противоопухолевой терапии (ВДПТ), общую выживаемость (ОВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали время до первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без применения химиотерапии. См. результаты ниже (Таблица 2). При применении энзалутамида было продемонстрировано статистически значимое снижение относительного риска рентгенографического прогрессирования или смертельного исхода на 71 % по сравнению с плацебо [ОР = 0,29 (95 % ДИ: 0,24 - 0,35), p <0,0001]. Медиана ВБМ составила 36,6 месяцев (95 % ДИ: 33,1 - НД) в группе энзалутамида и 14,7 месяцев (95 % ДИ: 14,2 - 15,0) в группе плацебо. Сопоставимые результаты по ВБМ были также отмечены во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов, включающих ВУПСА (<6 месяцев или ≥6 месяцев), демографический регион (Северная Америка, Европа, остальные регионы), возраст (<75 лет или ≥75 лет), предшествующее применение препаратов, воздействующих на кости (да или нет) ) (см. рисунок 3). Таблица 2: Краткое описание результатов оценки эффективности в исследовании PROSPER (анализ в соответствии с назначенным лечением) Энзалутамид (N = 933) — Плацебо (N = 468) Первичная конечная точка Выживаемость без метастазирования Количество явлений (%) — 219 (23,5) — 228 (48,7) Медиана, месяцы (95 % ДИ)1 — 36,6 (33,1 - НД) — 14,7 (14,2 - 15,0) Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,29 (0,24 - 0,35) Значение р3 — p <0,0001 Основные вторичные конечные точки оценки эффективности Общее выживание4 Количество явлений (%) — 288 (30.9) — 178 (38.0) Медиана, в месяцах (95 % ДИ)1 — 67.0 (64.0, NR) — 56.3 (54.4, 63.0) Соотношение рисков (95% ДИ)2 0.734 (0.608, 0.885) P-значение3 p = 0,0011 Время до прогрессирования по уровню ПСА Количество явлений (%) — 208 (22,3) — 324 (69,2) Медиана, месяцы (95 % ДИ)1 — 37,2 (33,1 - НД) — 3,9 (3,8 - 4,0) Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,07 (0,05 - 0,08) Значение р3 — p <0,0001 Время до первого применения новой противоопухолевой терапии Количество явлений (%) — 142 (15,2) — 226 (48,3) Медиана, месяцы (95 % ДИ)1 — 39,6 (37,7 - НД) — 17,7 (16,2 - 19,7) Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,21 (0,17 - 0,26) Значение р3 — p <0,0001 НД = не достигнуто. • На основании расчетов по кривым Каплана-Мейера. • ОР основано на регрессионной модели Кокса (с лечением в качестве единственной ковариаты), стратифицированной по времени удваивания ПСА и предшествующему или сопутствующему применению препаратов, воздействующих на кости. ОР относительно плацебо с <1 в пользу энзалутамида. • Значение р основано на стратифицированном лог-ранговом критерии по времени удваивания ПСА (< 6 месяцев, ≥ 6 месяцев) и предшествующему или сопутствующему применению препарата, воздействующего на кости (да, нет). 4. На основе предварительно определенного промежуточного анализа с датой прекращения сбора данных 15 октября 2019 г. Медиана 36,6 месяцевМедиана 14,7 месяцевМедиана 36,6 месяцевМедиана 14,7 месяцевЭнзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Отношение рисков = 0,2995 % ДИ (0,24 - 0,35), p< 0,0001Отношение рисков = 0,2995 % ДИ (0,24 - 0,35), p< 0,0001МесяцыМесяцыВыживаемость без метастазирования (%)Выживаемость без метастазирования (%)Пациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоПациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебо Рисунок 3: Кривые выживаемости без метастазирования, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании PROSPER (анализ в соответствии с назначенным лечением) При окончательном анализе общей выживаемости, проведенном при 466 случаях смерти, статистически значимое улучшение общей выживаемости было продемонстрировано у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, со снижением риска смерти на 26,6% [соотношение рисков ( HR) = 0,734, (95% ДИ: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (см. Рисунок 4). Среднее время наблюдения составляло 48,6 и 47,2 месяца для групп энзалутамида и плацебо, соответственно. Тридцать три процента пациентов, получавших энзалутамид, и 65% пациентов, получавших плацебо, получали по крайней мере одну последующую противоопухолевую терапию, которая может продлить общую выживаемость. Рисунок 4: Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании PROSPER (анализ лечения) Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска прогрессирования по уровню ПСА на 93 % по сравнению с плацебо [ОР = 0,07 (95 % ДИ: 0,05 - 0,08), p <0,0001]. Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА составила 37,2 месяцев (95 % ДИ: 33,1 - НД) в группе энзалутамида и 3,9 месяца (95 % ДИ: 3,8, 4,0) в группе плацебо. Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое замедление времени до первого применения новой противоопухолевой терапии по сравнению с плацебо [ОР = 0,21 (95 % ДИ: 0,17 - 0,26), p <0,0001]. Медиана времени до первого применения новой противоопухолевой терапии составила 39,6 месяцев (95 % ДИ: 37,7 - НД) в группе энзалутамида и 17,7 месяцев (95 % ДИ: 16,2 - 19,7) в группе плацебо (см. Рисунок 5). Отношение рисков = 0,2195 % ДИ (0,17 - 0,26), p <0,0001Отношение рисков = 0,2195 % ДИ (0,17 - 0,26), p <0,0001Медиана 39,6 месяцевМедиана 17,7 месяцевМедиана 39,6 месяцевМедиана 17,7 месяцевЭнзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)МесяцыМесяцыПациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоПациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоПротивоопухолевая терапия (%)Противоопухолевая терапия (%) Рисунок 5: Кривые времени до первого применения новой противоопухолевой терапии, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании PROSPER (анализ в соответствии с назначенным лечением) Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (ранее не получавшие химиотерапию пациенты с неметастатическим/метастатическим КРРПЖ) В исследование STRIVE были включены 396 пациентов с неметастатическим или метастатическим КРРПЖ с серологическими или рентгенографическими признаками прогрессирования заболевания, несмотря на первичную антиандрогенную терапию, которые были рандомизированы в группу энзалутамида 160 мг один раз в сутки (N = 198) или бикалутамида 50 мг один раз в сутки (N = 198). ВБП являлась первичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до первого объективного проявления рентгенографического прогрессирования, прогрессирования по уровню ПСА или смертельного исхода во время исследования. Медиана ВБП составила 19,4 месяцев (95 % ДИ: 16,5 - не достигнуто) в группе энзалутамида и 5,7 месяцев (95 % ДИ: 5,6 - 8,1) в группе бикалутамида [ОР = 0,24 (95 % ДИ: 0,18 - 0,32), p <0,0001]. Во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов отмечалось неизменное превосходство энзалутамида над бикалутамидом с точки зрения ВБП. В подгруппе неметастатического заболевания (N = 139) всего 19 (27,1 %) из 70 пациентов, получавших энзалутамид, и 49 (71,0 %) из 69 пациентов, получавших бикалутамид, имели события ВБП (в общей сложности, 68 событий). Отношение рисков составило 0,24 (95 % ДИ: 0,14 - 0,42), а медиана времени до явлений ВБП не была достигнута в группе энзалутамида в сравнении с 8,6 месяцами в группе бикалутамида (см. Рисунок 6). МесяцыМесяцыПациенты группы рискаЭнзалутамидБикалутамидПациенты группы рискаЭнзалутамидБикалутамидОтношение рисков = 0,2495 % ДИ (0,18 - 0,32), p <0,0001Отношение рисков = 0,2495 % ДИ (0,18 - 0,32), p <0,0001Медиана 19,4 месяцевМедиана 5,7 месяцевМедиана 19,4 месяцевМедиана 5,7 месяцевЭнзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Энзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Выживаемость без прогрессирования (%)Выживаемость без прогрессирования (%) Рисунок 6: Кривые выживаемости без прогрессирования, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании STRIVE (анализ в соответствии с назначенным лечением) Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, с метастатическим КРРПЖ) В исследование TERRAIN были включены 375 ранее не получавших антиандрогенную терапию и химиотерапию пациентов, которые были рандомизированы на получение энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 184) или бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 191). Медиана ВБП у получавших энзалутамид пациентов составляла 15,7 месяцев в сравнении с 5,8 месяцами у получавших бикалутамид пациентов [ОР = 0,44 (95 % ДИ: 0,34 - 0,57), р <0,0001]. Выживаемость без прогрессирования была определена как выживаемость до появления объективных признаков рентгенографического прогрессирования заболевания согласно централизованно проведенной независимой оценке, связанных со скелетом событий, начала новой противоопухолевой терапии или смертельного исхода по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше. Во всех заранее определенных подгруппах пациентов был отмечен постоянный положительный эффект в отношении ВБП. Исследование MDV310003 (PREVAIL) (ранее не получавшие химиотерапию пациенты с метастатическим КРРПЖ) В общей сложности, 1717 ранее не получавших химиотерапию пациентов с бессимптомным течением или с симптомами заболевания легкой степени тяжести были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 872) или плацебо внутрь один раз в сутки (N = 845). В исследовании было разрешено принимать участие пациентам с заболеванием внутренних органов, пациентам с сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентам, принимающим препараты, вызывающие снижение судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорожными припадками в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, и пациенты с болевым синдромом на фоне рака предстательной железы умеренной или тяжелой степени. Исследуемую терапию продолжали до прогрессирования заболевания (признаки рентгенографического прогрессирования, событие, связанное со скелетом, или клиническое прогрессирование) и начала цитотоксической химиотерапии или терапии исследуемым препаратом, или до развития неприемлемой токсичности. Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сопоставимы в группах лечения. Медиана возраста составила 71 год (диапазон 42 93 года), а расовая принадлежность была распределена следующим образом: европеоидная раса - 77 %, монголоидная раса - 10 %, негроидная раса - 2 %, и 11 % - другая или неизвестная раса. У шестидесяти восьми процентов (68 %) пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составила 0, и у 32 % пациентов оценка общего состояния по шкале ECOG составила 1. Исходная оценка боли составила 0 - 1 (бессимптомное течение) у 67 % и 2 - 3 (симптомы легкой степени) у 32 % пациентов при определении с помощью Краткого опросника оценки выраженности болевого синдрома (наиболее сильная боль в течение последних 24 часов по шкале от 0 до 10). На момент включения в исследование примерно у 45 % пациентов было поддающееся измерению заболевание с поражением мягких тканей, и у 12 % пациентов были метастазы во внутренних органах (легких и/или печени). Комбинированными первичными конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без рентгенографического прогрессирования (рВБП). В дополнение к комбинированным конечным точкам преимущество также оценивали с использованием времени до начала цитотоксической химиотерапии, лучшего общего ответа на терапию со стороны мягких тканей, времени до первого связанного со скелетом события, ответа по ПСА (снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением), времени до прогрессирования по уровню ПСА и времени до ухудшения общей функциональной оценки противоопухолевой терапии рака предстательной железы (FACT-P). Рентгенографическое прогрессирование было оценено с использованием последовательно проведенных визуализирующих исследований согласно критериям 2-ой рабочей группы по клиническим исследованиям рака предстательной железы (PCWG2) (для поражений костей) и/или Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST версия 1.1) (для поражений мягких тканей). При анализе рВБП была использована централизованно проведенная оценка прогрессирования по результатам рентгенографических исследований. В промежуточном анализе общей выживаемости после 540 случаев смерти в группе лечения энзалутамидом было продемонстрировано статистически значимое улучшение общей выживаемости по сравнению с группой плацебо со снижением риска смерти на 29,4 % [ОР = 0,706 (95 % ДИ: 0,60 - 0,84), p <0,0001]. Анализ выживаемости по обновленным данным был проведен после 784 случаев смерти. Результаты этого анализа соответствовали результатам промежуточного анализа (Таблица 4, Рисунок 7). Во время анализа по обновленным данным, 52 % получавших энзалутамид пациентов и 81 % получавших плацебо пациентов получали последующую терапию по поводу метастатического КРРПЖ, которая могла увеличить общую выживаемость. Окончательный анализ 5-летних данных PREVAIL показал, что статистически значимое увеличение общей выживаемости сохранялось у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с плацебо [HR = 0,835, (95% ДИ: 0,75, 0,93); p-value = 0,0008], несмотря на то, что 28% пациентов переходили с плацебо на энзалутамид. Пятилетняя выживаемость составила 26% в группе энзалутамида по сравнению с 21% в группе плацебо. Таблица 4: Общая выживаемость пациентов, получавших энзалутамид или плацебо, в исследовании PREVAIL (анализ в соответствии с назначенным лечением) Энзалутамид (N = 872) — Плацебо (N = 845) Заранее предусмотренный промежуточный анализ Количество случаев смерти (%) — 241 (27,6 %) — 299 (35,4 %) Медиана выживаемости, месяцы (95 % ДИ) — 32,4 (30,1 - НД) — 30,2 (28,0 - НД) Значениер1 — p <0,0001 Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,71 (0,60 - 0,84) Анализ выживаемости по обновленным данным Количество случаев смерти (%) — 368 (42,2 %) — 416 (49,2 %) Медиана выживаемости, месяцы (95 % ДИ) — 35,3 (32,2 - НД) — 31,3 (28,8 - 34,2) Значениер1 — p = 0,0002 Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,77 (0,67 - 0,88) Анализ 5-летней выживаемости Количество смертей (%) — 689 (79) — 693 (82) Средняя выживаемость, месяцы (95% ДИ) — 35.5 (33.5, 38.0) — 31.4 (28.9, 33.8) P-значение1 — р = 0.0008 Коэффициент опасности (95% ДИ)2 — 0.835 (0.75, 0.93) НД = не достигнуто. • Значениер получено с помощью нестратифицированного логрангового критерия. • Отношение рисков получено с помощью нестратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует о большей эффективности энзалутамида. Пациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоПациенты группы рискаЭнзалутамидПлацебоМедиана 35,3 месяцевМедиана 31,3 месяцМедиана 35,3 месяцевМедиана 31,3 месяцМесяцыМесяцыОтношение рисков = 0,7795 % ДИ (0,67 - 0,88), p = 0,0002Отношение рисков = 0,7795 % ДИ (0,67 - 0,88), p = 0,0002Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Выживаемость (%)Выживаемость (%) Рисунок 7: Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплана-Мейера, на основании результатов анализа 5-летних данных в исследовании PREVAIL (анализ в соответствии с назначенным лечением) Подгруппа — Число пациентов Энзалутамид/ Плацебо — Отношение рисков для смертельного исхода (95 % ДИ) Все пациенты — 872/845 — 0,77 (0,67 - 0,88) Оценка общего состояния по шкале ECOG = 0 — 584/585 — 0,80 (0,67 - 0,96) Оценка общего состояния по шкале ECOG = 1 — 288/260 — 0,68 (0,54 - 0,86) Возраст <75 лет — 555/553 — 0,87 (0,72 - 1,04) Возраст ≥75 лет — 317/292 — 0,62 (0,50 - 0,78) Географический регион - Северная Америка — 218/208 — 0,88 (0,66 - 1,17) Географический регион - Европа — 465/446 — 0,74 (0,61 - 0,90) Географический регион - остальные страны мира — 189/191 — 0,71 (0,52 - 0,97) Поражение внутренних органов (легких и/или печени) - Да — 98/106 — 0,69 (0,48 - 1,01) Поражение внутренних органов (легких и/или печени) - Нет — 774/739 — 0,78 (0,67 - 0,91) В пользу энзалутамида — В пользу плацебо Рисунок 8: Общая выживаемость по 5-ти летним данным в подгруппах: Отношение рисков и 95 % доверительный интервал в исследовании PREVAIL (анализ в соответствии с назначенным лечением) В заранее предусмотренном анализе рВБП было продемонстрировано статистически значимое улучшение между группами лечения и снижение риска рентгенографического прогрессирования или смерти составило 81,4 % [ОР = 0,19 (95 % ДИ: 0,15 - 0,23), p <0,0001]. У ста восемнадцати (14 %) получавших энзалутамид пациентов и 321 (40 %) получавшего плацебо пациента было отмечено событие. Медиана рВБП не была достигнута (95 % ДИ: 13,8 - не достигнуто) в группе энзалутамида и составила 3,9 месяца (95 % ДИ: 3,7 - 5,4) в группе плацебо (Рисунок 9). Во всех заранее определенных подгруппах пациентов (например, по возрасту, исходной оценке общего состояния по шкале ECOG, исходному значению ПСА и ЛДГ, индексу Глисона на момент постановки диагноза и наличию поражения внутренних органов при скрининге) был отмечен постоянный положительный эффект в отношении рВБП. В заранее предусмотренном последующем анализе рВБП на основании оценки исследователем рентгенографического прогрессирования было продемонстрировано статистически значимое улучшение между группами лечения со снижением риска рентгенографического прогрессирования или смерти на 69,3 % [ОР = 0,31 (95 % ДИ: 0,27 - 0,35), p <0,0001]. Медиана рВБП составила 19,7 месяцев в группе энзалутамида и 19,7 месяцев в группе плацебо и 5,4 месяцев в группе плацебо. На момент первичного анализа были рандомизированы 1633 пациента. Рисунок 9: Кривые выживаемости без рентгенографического прогрессирования, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании PREVAIL (анализ в соответствии с назначенным лечением) В дополнение к комбинированным первичным конечным точкам оценки эффективности статистически значимое улучшение было также продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28,0 месяцев у получавших энзалутамид пациентов и 10,8 месяцев у получавших плацебо пациентов [ОР = 0,35 (95 % ДИ: 0,30 - 0,40), p <0,0001]. Среди получавших энзалутамид пациентов с исходно поддающимся измерению заболеванием доля пациентов с объективным ответом на терапию со стороны мягких тканей составила 58,8 % (95 % ДИ: 53,8 - 63,7), среди получавших плацебо пациентов доля составила 5,0 % (95 % ДИ: 3,0 - 7,7). Абсолютная разница в объективном ответе на терапию со стороны мягких тканей между группами энзалутамида и плацебо составила [53,9 % (95 % ДИ: 48,5 - 59,1), р <0,0001]. Полные ответы были отмечены у 19,7 % получавших энзалутамид пациентов и 1,0 % получавших плацебо пациентов, а частичные ответы были отмечены у 39,1 % получавших энзалутамид пациентов и 3,9 % получавших плацебо пациентов. Энзалутамид значимо снижал риск наступления первого связанного со скелетом события на 28 % [ОР = 0,718 (95 % ДИ: 0,61 - 0,84), p <0,0001]. Связанное со скелетом событие было определено как лучевая терапия или хирургическое вмешательство на костях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом кости, компрессия спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли. В анализ было включено 587 связанных со скелетом событий, из которых 389 событий (66,3 %) представляли собой лучевую терапию костных поражений, 79 событий (13,5 %) представляли собой компрессию спинного мозга, 70 событий (11,9 %) представляли собой патологический перелом кости, 45 событий (7,6 %) представляли собой изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли, и 22 события (3,7 %) представляли собой хирургическое вмешательство на костях. У получавших энзалутамид пациентов была продемонстрирована значимо более высокая частота ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с получавшими плацебо пациентами, 78,0 % и 3,5 % соответственно (разница = 74,5 %, р <0,0001). Медиана времени до прогрессирования по ПСА согласно критериям PCWG2 составила 11,2 месяцев у получавших энзалутамид пациентов и 2,8 месяца у получавших плацебо пациентов [ОР = 0,17, (95 % ДИ: 0,15 - 0,20), p <0,0001]. Терапия энзалутамидом снизила риск ухудшения оценки FACT-P на 37,5 % по сравнению с плацебо (р <0,0001). Медиана времени до ухудшения оценки FACT-P составила 11,3 месяцев в группе энзалутамида и 5,6 месяцев в группе плацебо. Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с метастатическим КРРПЖ, ранее получавшие химиотерапию) Оценка эффективности и безопасности энзалутамида была проведена в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы с участием пациентов с метастатическим КРРПЖ, получавших доцетаксел и аналог РФЛГ, или перенесших орхиэктомию. В общей сложности, 1199 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 800) или плацебо один раз в сутки (N = 399). Пациентам было разрешено, но не требовалось применять преднизон (максимальная разрешенная суточная доза составила 10 мг преднизона или эквивалент). Пациенты, рандомизированные в любую группу лечения, должны были продолжать терапию до прогрессирования заболевания (определенного как подтвержденное рентгенографическое прогрессирование или наступление связанного со скелетом события) и начала новой системной противоопухолевой терапии, до развития неприемлемой токсичности или исключения из исследования. Следующие демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сопоставимыми в группах лечения. Медиана возраста составила 69 лет (диапазон 41 92 года), а расовая принадлежность была распределена следующим образом: европеоидная раса - 93 %, негроидная раса - 4 %, монголоидная раса - 1 %, и 2 % - другая раса. У 91,5 % пациентов оценка общего состояния по шкале ECOG составила 0 1, и у 8,5 % пациентов – 2; у 28 % пациентов средняя оценка боли при определении с помощью Краткого опросника оценки выраженности болевого синдрома составила ≥4 (средняя оценка наиболее сильной боли в течение последних 24 часов, рассчитываемая в течение семи дней до рандомизации). У большинства пациентов (91 %) были отмечены метастазы в костях, и у 23 % было отмечено поражение печени и/или легких. На момент включения в исследование у 41 % рандомизированных пациентов было отмечено прогрессирование только по уровню ПСА, в то время как у 59 % было отмечено рентгенографическое прогрессирование. Пятьдесят один процент пациентов (51 %) получал бисфосфонаты на момент исходного визита. Из исследования AFFIRM были исключены пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать развитию судорог (см. раздел 4.8), и пациенты, получающие препараты, которые, как известно, уменьшают судорожный порог, а также пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенные инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (за исключением пациентов с фракцией выброса ≥45 %), клинически значимые желудочковые аритмии или атриовентрикулярная блокада (без установки постоянного кардиостимулятора). В заранее запланированном в протоколе промежуточном анализе после 520 случаев смерти была продемонстрирована статистически значимо лучшая общая выживаемость пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с получавшими плацебо пациентами (Таблица 5 и Рисунки 10 и 11). Таблица 5: Общая выживаемость пациентов, получавших терапию энзалутамидом или плацебо, в исследовании AFFIRM (анализ в соответствии с назначенным лечением) Энзалутамид (N = 800) — Плацебо (N = 399) Случаи смерти (%) — 308 (38,5 %) — 212 (53,1 %) Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) — 18,4 (17,3 - НД) — 13,6 (11,3 - 15,8) Значение р1 — p <0,0001 Отношение рисков (95 % ДИ)2 — 0,63 (0,53 - 0,75) НД = не достигнуто. • Значение р получено с помощью лог-рангового критерия, стратифицированного по оценке общего состояния по шкале ECOG (0 - 1 в сравнении с 2) и средней оценке боли (<4 в сравнении с ≥4). • Отношение рисков получено в стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует о большей эффективности энзалутамида. Рисунок 10: Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплана-Мейера, в исследовании AFFIRM (анализ в соответствии с назначенным лечением) Подгруппа — Число пациентов Энзалутамид / Плацебо — Отношение рисков для смертельного исхода (95 % ДИ) — Медиана общей выживаемости (мес) Энзалутамид/ Плацебо Все пациенты — 800/399 — 063 (0,53-0,75) — 18,4/13,6 Возраст <65 лет — 232/130 — 0,63 (0,46-0,87) — -/12,4 ≥65 лет — 568/269 — 0,63 (0,51-0,78) — 18,4/13,9 Исходная оценка общего состояния по шкале ECOG 0-1 — 730/367 — 0,62 (0,52-0,75) — -/14,2 2 — 70/32 — 0,65 (0,39-1,07) — 10,5/7,2 Исходная средняя оценка боли по BPI-SF (Вопрос №3) <4 — 574/284 — 0,59 (0,47-0,74) — -/16,2 ≥4 — 226/115 — 0,71 (0,54-0,94) — 12,4/9,1 Число ранее проведенных режимов химиотерапии 1 — 579/296 — 0,59 (0,48-0,73) — -/14,2 ≥2 — 221/103 — 0,74 (0,54-1,03) — 15,9/12,3 Тип прогрессирования на момент включения в исследование Прогрессирование только по уровню ПСА — 326/164 — 0,62 (0,46-0,83) — —/19,5 Рентгенографическое прогрессирование ± прогрессирование по уровню ПСА — 470/234 — 0,64 (0,52-0,80) — 17,3/13,0 Исходное значение ПСА ≤ медиана (111,2 мкг/л) — 412/188 — 0,67 (0,50-0,89) — —/19,2 > медиана (111,2 мкг/л) — 389/211 — 0,62 (0,50-0,78) — 15,3/10,3 Исходное значение ЛДГ ≤ медиана (211 мкг/л) — 411/192 — 0,63 (0,46-0,86) — -/19,2 > медиана (211 мкг/л) — 389/205 — 0,61 (0,50-0,76) — 12,4/8,5 Общий показатель индекса Глисона при постановке диагноза ≤7 — 360/175 — 0,67 (0,51-0,88) — 18,4/14,8 ≥8 — 366/193 — 0,60 (0,47-0,76) — 18,2/11,3 Поражение легких и/или печени при скрининге Да — 196/82 — 0,78 (0,56-1,09) — 13,4/9,5 Нет — 604/317 — 0,56 (0,46-0,69) — -/14,2 В пользу энзалутамида — В пользу плацебо ECOG: Восточная объединенная онкологическая группа; BPI-SF: Краткий опросник оценки выраженности болевого синдрома; ПСА: Простат-специфический антиген Рисунок 11: Общая выживаемость в подгруппах в исследовании AFFIRM – отношение рисков и 95 % доверительный интервал В дополнение к наблюдаемому улучшению общей выживаемости в группе энзалутамида было отмечено улучшение по ключевым вторичным конечным точкам (прогрессирование по ПСА, выживаемость без рентгенографического прогрессирования и время до первого связанного со скелетом события), которое являлось статистически значимым после поправки на множественность сравнений. Выживаемость без рентгенографического прогрессирования по оценке исследователя с учетом критериев RECIST версии 1.1 для поражения мягких тканей и появления 2 или более костных метастазов при проведении остеосцинтиграфии составила 8,3 месяцев у получавших энзалутамид пациентов и 2,9 месяца у получавших плацебо пациентов (ОР = 0,40; 95 % ДИ: 0,35 - 0,47), p <0,0001]. При анализе было выявлено 216 случаев смерти без документально подтвержденного прогрессирования и 645 случаев с документально подтвержденным прогрессированием, из которых 303 (47 %) были обусловлены прогрессированием с поражением мягких тканей, 268 (42 %) были обусловлены прогрессированием с появлением костных метастазов, и 74 (11 %) были обусловлены прогрессированием с поражением мягких тканей и появлением костных метастазов. Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50 % или 90 % было отмечено у 54,0 % и 24,8 % соответственно получавших энзалутамид пациентов и у 1,5 % и 0,9 % соответственно получавших плацебо пациентов (р <0,0001). Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА составила 8,3 месяцев в группе энзалутамида и 3,0 месяца в группе плацебо [ОР = 0,25; 95 % ДИ: 0,20 - 0,30), p <0,0001]. Медиана времени до появления первого связанного со скелетом события составила 16,7 месяцев у получавших энзалутамид пациентов и 13,3 месяцев у получавших плацебо пациентов [ОР = 0,69; 95 % ДИ: 0,57 - 0,84), p <0,0001]. Связанное со скелетом событие было определено как лучевая терапия или хирургическое вмешательство на костях, патологический перелом кости, компрессия спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли. В анализ было включено 448 связанных со скелетом событий, из которых 277 событий (62 %) представляли собой лучевую терапию костных поражений, 95 событий (21 %) представляли собой компрессию спинного мозга, 47 событий (10 %) представляли собой патологический перелом кости, 36 событий (8 %) представляли собой изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли, и 7 событий (2 %) представляли собой хирургическое вмешательство на костях. Исследование 9785-CL-0410 (применение энзалутамида после абиратерона у пациентов с метастатическим КРРПЖ) Исследование представляло собой несравнительное исследование при участии 214 пациентов с прогрессирующим метастатическим КРРПЖ, которые получали энзалутамид (160 мг один раз в сутки) после терапии абиратерона ацетатом и преднизоном в течение, по крайней мере, 24 недель. Медиана рВБП (выживаемость без рентгенографического прогрессирования, первичная конечная точка исследования) составляла 8,1 месяцев (95 % ДИ: 6,1 - 8,3). Медиана ОВ не была достигнута. Ответ по уровню ПСА (определен как снижение на ≥50 % по сравнению с исходным значением) был отмечен у 22,4 % (95 % ДИ: 17,0 - 28,6). У 69 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медиана рВБП составила 7,9 месяцев (95 % ДИ: 5,5 - 10,8). Ответ по уровню ПСА был отмечен у 23,2 % (95 % ДИ: 13,9 - 34,9). У 145 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана рВБП составила 8,1 месяцев (95 % ДИ: 5,7 - 8,3). Ответ по уровню ПСА был отмечен у 22,1 % (95 % ДИ: 15,6 - 29,7). Хотя у некоторых пациентов при проведении терапии энзалутамидом после применения абиратерона был отмечен ограниченный ответ, причина данного результата в настоящее время неизвестна. Дизайн исследования не позволял выявить пациентов, у которых вероятен положительный эффект терапии, и оптимальную последовательность применения энзалутамида и абиратерона. Лица пожилого возраста Из 4403 пациентов из контролируемых клинических исследований, которые получали энзалутамид, 3451 пациентов (78 %) были в возрасте 65 лет и старше, и 1540 пациента (35 %) были в возрасте 75 лет и старше. Не было отмечено отличий относительно безопасности и эффективности между этими пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Дети Европейское агентство лекарственных средств допустило отклонение от обязательства предоставлять результаты исследований энзалутамида при раке предстательной железы во всех подгруппах популяции детей и подростков (информацию по применению у детей и подростков см. в разделе 4.2).

Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы Режим дозирования Рекомендуемая суточная доза Энзалутамид Сандоз® составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) внутрь 1 раз в день. Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8 По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня. Особые группы пациентов Дети Нет данных о возможном применении препарата у детей для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы и метастатического гормон чувствительного рака простаты. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, B и C по шкале Чайлд-Пью). Однако увеличение времени полувыведения препарата было отмечено у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью. Метод и путь введения Энзалутамид Сандоз® предназначен для перорального применения. Капсулы не следует разжевывать, растворять или открывать, их следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи. Разжевывание капсулы может вызвать неприятный привкус во рту. Нарушение пленочной оболочки препарата может привести к быстрой деградации активного ингредиента, а также может вызвать раздражение кожи у пациентов или лиц, осуществляющих уход. Это также может вызвать изменение всасывания препарата и привести к неточной дозировке. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент пропустил прием Энзалутамид Сандоз® в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы. Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг). Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ - беременные женщины или женщины, планирующие беременность

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/утомляемость, гиперемия, гипертензия, переломы и падения. Другие важные нежелательные реакции включают ишемическую болезнь сердца, судороги, когнитивные расстройства и нейтропению. Судороги развивались у 0,54 % пациентов, получавших энзалутамид, у 0,2 % пациентов, получавших плацебо, и 0,3 % пациентов, получавших бикалутамид. Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших энзалутамид. Сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона при лечении препаратом Энзалутамид Нежелательные реакции, отмеченные во время клинических исследований, перечислены ниже по категории частоты встречаемости. Категории по частоте встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности. Очень часто: - астения/утомляемость - гиперемия, артериальная гипертензия - падения - переломы‡ Часто: - тревожность - головная боль, нарушения памяти, амнезия, нарушение внимания, расстройство вкуса (дисгевзия), синдром беспокойных ног - сухость кожных покровов, кожный зуд - ишемическая болезнь сердца† - гинекомастия Нечасто: - лейкопения, нейтропения - зрительные галлюцинации - когнитивные расстройства, судороги - повышение уровня печеночных ферментов Сообщения, полученные в пост-маркетинговый период Частота неизвестна: - тромбоцитопения - отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки - синдром обратимой задней энцефалопатии - удлинение интервала QT - тошнота, рвота, диарея - мультиформная эритема (кожная реакция, вызывающая красные пятна или пятна на коже, которые могут выглядеть как мишень или «бычий глаз» с темно-красным центром, окруженным более бледными красными кольцами), сыпь - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине - Синдром Стивенса-Джонсона * Спонтанные отчеты, полученные в ходе пострегистрационного опыта применения ¥ По оценке с использованием узкого термина SMQ "Судороги", включая судороги, большой эпилептический припадок, сложные парциальные припадки, парциальные припадки и эпилептический статус. Включая редкие случаи припадков с осложнениями, приводящими к смертельному исходу. † По оценке с использованием узких терминов SMQ "Инфаркт миокарда" и "Другие виды ишемической болезни сердца", включая следующие термины предпочтительного употребления, наблюдаемые, как минимум, у 2 пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарных артерий. ‡ Включая все термины предпочтительного употребления со словом "перелом" в костях. Описание отдельных нежелательных реакций Судороги В контролируемых клинических исследованиях у 31 пациента (0,6%) из 5110 пациентов, получавших терапию энзалутамидом в суточной дозе 160 мг было отмечено развитие судорог, в то время как в группе пациентов, получавших плацебо и получавших бикалутамид, развитие судорог было отмечено у четверых пациентов (<0.2%) и одного пациента (0.3%), соответственно. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог. В несравнительном исследовании 9785-CL-0403 (UPWARD) для оценки частоты возникновения судорог у пациентов с предрасполагающими факторами их развития (1,6 % пациентов, включенных в исследование, имели в анамнезе судорожные припадки) у 8 из 366 (2,2 %) пациентов, получавших энзалутамид, отмечали судорожные припадки. Медиана продолжительности лечения составила 9,3 месяцев. Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов. Ишемическая болезнь сердца В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ, по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо плюс АДТ. У четырнадцати, получавших энзалутамид, и у 3 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, было событие ишемической болезни сердца, которое привело к смерти. В исследовании EMBARK ишемическая болезнь сердца развилась у 5,4% пациентов, получавших энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у 9% пациентов, получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Ни у одного пациента, получавшего энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у одного (0,3%) пациента, получавшего энзалутамид в качестве монотерапии, не было случаев ишемической болезни сердца, которые привели бы к смерти. Гинекомастия В исследовании EMBARK гинекомастия (всех степеней тяжести) наблюдалась у 29 из 353 пациентов (8,2%), получавших энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у 159 из 354 пациентов (44,9%), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Гинекомастия 3-й степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, получавшего энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и наблюдалась у 3 пациентов (0,8%), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Боль в сосках В исследовании EMBARK боль в сосках (всех степеней тяжести) наблюдалась у 11 из 353 пациентов (3,1%), получавших энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у 54 из 354 пациентов (15,3%), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Боль в сосках 3-й степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, получавшего энзалутамид в сочетании с лейпролидом или энзалутамид в качестве монотерапии. Болезненность груди В исследовании EMBARK болезненность молочных желез (всех степеней тяжести) наблюдалась у 5 из 353 пациентов (1,4%), получавших энзалутамид в сочетании с лейпролидом, и у 51 из 354 пациентов (14,4%), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Болезненность молочных желез 3-й степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, получавшего энзалутамид в сочетании с лейпролидом или энзалутамид в качестве монотерапии. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Антидот для применения при передозировке энзалутамида отсутствует. В случае передозировки следует прекратить терапию энзалутамидом и начать общую симптоматическую терапию с учетом периода полувыведения 5,8 дней. После передозировки у пациентов может быть повышен риск развития судорог.

Риск развития судорог Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог. Решение о продолжении лечения у пациентов, у которых развивается приступ, следует рассматривать в каждом конкретном случае. Синдром задней обратимой энцефалопатии В ходе применения пациентами препарата Энзалутамид Сандоз® были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Энзалутамид Сандоз® при подтвержденном диагнозе. Вторичные злокачественные новообразования Сообщалось о случаях вторичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших энзалутамид в клинических исследованиях. В клинических исследованиях 3 фазы наиболее частыми событиями у пациентов, получавших энзалутамид, были рак мочевого пузыря (0,3%), аденокарцинома толстой кишки (0,2%), переходно-клеточная карцинома (0,2%) и переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря. (0,1%). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу, если они заметят признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопической гематурии или других симптомов, таких как дизурия или позывы к мочеиспусканию, которые развиваются во время лечения энзалутамидом. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение Энзалутамидом Сандоз®, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих ферментов или переносчиков, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности и концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу. Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если Энзалутамид Сандоз® используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО). Почечная недостаточность С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено. Тяжелая печеночная недостаточность Увеличение периода полувыведения лекарственного средства наблюдается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что возможно связано с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Тем не менее может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов. Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении Энзалутамида Сандоз® таким пациентам. Андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT Перед началом терапии препаратом Энзалутамид Сандоз® врач оценивает соотношения риска и пользы с учетом вероятности трепетания/мерцания желудочков у пациентов с наличием в анамнезе случаев удлинения интервала QT или факторов риска его возникновения, а также у пациентов, получающих комплексную терапию, включающую препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT. Применение во время курса химиотерапии Безопасность и эффективность одновременного применения Энзалутамид Сандоз® во время курса цитотоксической химиотерапии не установлена. Одновременный прием энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела; тем не менее, нельзя исключать увеличение частоты развития нейтропении, вызванной приемом доцетаксела. Тяжелые кожные реакции При лечении препаратом Энзалутамид сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу. Во время применения препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах осложнения и находиться под тщательным наблюдением на предмет появления кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, следует немедленно отменить энзалутамид и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Вспомогательные вещества Энзалутамид Сандоз® содержит сорбитол (E420). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не должны принимать этот лекарственный препарат. Реакции гиперчувствительности При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, которые проявлялись симптомами, включая, сыпь отек лица, языка, губ или глотки. Специальные предупреждения Беременность Энзалутамид Сандоз® противопоказан для использования у беременных или планирующих беременность женщин. Лактация Не известно, присутствует ли энзалутамид в материнском молоке. Энзалутамид и/или его метаболиты секретируются в молоке крысы. Контрацепция для мужчин и женщин Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования показали репродуктивную токсичность препарата. Энзалутамид Сандоз® не должен применяться другими лицами, кроме пациента и лиц, осуществляющих уход за ним, и особенно женщинами, которые беременны или могут забеременеть. Мягкие капсулы не следует растворять или открывать. Способность к зачатию Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак. Этот препарат может нанести вред нерожденному ребенку или потенциальную потерю беременности, если препарат принимают беременные женщины. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Энзалутамид Сандоз® может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном риске возникновения психических и неврологических нарушений при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

В инструкции не указано.

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида Ингибиторы CYP2C8 Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя АUС энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmax энзалутамида уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, АUС увеличилась на 77%, в то время как Сmax снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день. Ингибиторы CYP3A4 Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Cmax не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27% тогда как Cmax снова осталась без изменений. При совместном применении Энзалутамид Сандоз® с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Индукторы фермента CYP2C8 и CYP3A4 После перорального приема среднего индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4, рифампина (600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами, AUC энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37%, в то время как показатель Cmax не менялась. При назначении препарата Энзалутамид Сандоз® одновременно с индукторами фермента CYP2C8 и CYP3A4 корректировка дозы не требуется. Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов Индукция ферментов Энзалутамид является мощным индуктором ферментов, повышает их синтез и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1). В исследованиях in vivo было продемонстрировано, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы препарат Энзалутамид Сандоз® (160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м2 методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель Cmax снизился на 4% [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11]. Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов. К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь: - анальгетики (например, фентанил, трамадол) - антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) - противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел) - антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) - нейролептики (например, галоперидол) - антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел) - бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол) - блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) - сердечные гликозиды (например, дигоксин) - кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон) - антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир) - снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) - иммунодепрессант (например, такролимус) - ингибитор протонной помпы (например, омепразол) - статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) - тиреоидные средства (например, левотироксин) Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств. Субстраты CYP1А2 и CYP2C8 Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Сmax кофеина (субстрата CYP1А2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время, как Сmax снизилась на 18 %. AUC или Сmax кофеина уменьшились на 11% и 4% соответственно. Если субстрат CYP1А2 или CYP2C8 применяют совместно с Энзалутамид Сандоз®, корректировка дозы не требуется. Субстраты P-гликопротеина Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренный ингибирующий эффект энзалутамида в равновесном состоянии на P- гликопротеина наблюдался в исследовании у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу зондового P- гликопротеина -субстрата дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение сопровождалось прием энзалутамида в дозе 160 мг один раз в день в течение как минимум 55 дней). AUC и Cmax дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Энзалутамид Сандоз® следует использовать с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться корректировка дозы. Субстрат BCRP В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимых изменений в воздействии пробного субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение с последующим введением в равновесном состоянии) минимум 55 дней приема энзалутамида 160 мг один раз в день). AUC розувастатина снизилась на 14%, а Cmax увеличилась на 6%. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении субстрата BCRP с энзалутамидом. Субстраты MRP2, OAT3 и OCT1 На основании данных in vitro, нельзя исключить ингибирования MRP2 (в кишечнике), а также переносчиков органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчиков органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически, индукция этих переносчиков также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен. Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT Ввиду того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует проводить тщательную оценку одновременного приема Энзалутамид Сандоз® с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы Ia (например, хинидин, дизопирамид) или группы III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. Влияние пищи на воздействие энзалутамида Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Энзалутамид Сандоз® можно применять независимо от приема пищи.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре ниже 25 C (не требует особых условий хранения). Хранить в недоступном для детей месте!