Энплейт порошок 250 мкг

Один флакон содержит активное вещество – ромиплостим, 375 мкг (доставляемая доза в 0,5 мл раствора - 250 мкг) вспомогательные вещества - маннитол, сахароза, Lгистидин, полисорбат 20, кислота хлористоводородная (для регулирования pH). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лиофилизат белого цвета. Восстановленный раствор: прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от включений

Взрослые: Энплейт показан для лечения первичной иммунной тромбоцитопении (идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП)) у взрослых пациентов, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам). Дети: Энплейт показан для лечения хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у детей в возрасте от одного года, которые резистентны к другим видам лечения (например, кортикостероидам, иммуноглобулинам) (смотрите раздел «Режим дозирования»).

Механизм действия Ромиплостим представляет собой пептидное антитело с Fc доменом (пептитело), участвующее в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами ТПО (также известный как cMpl) и индуцирующее увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fcфрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в Сконце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Аминокислотная последовательность ромиплостима негомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократной подкожной дозы от 1 до 10 мкг/кг ромиплостима у пациентов с ИТП пиковое количество тромбоцитов было в 1,3-14,9 раза больше, чем исходное количество тромбоцитов в течение периода от 2 до 3 недель, и ответ был различным среди пациентов. Количество тромбоцитов у пациентов с ИТП, получавших 6 еженедельных доз 1 или 3 мкг/кг ромиплостима, для большинства пациентов находилось в диапазоне от 50 до 450×109/л. Из 271 пациента, получавших ромиплостим в клинических испытаниях ИТП, 55 (20%) были в возрасте 65 лет и старше, а 27 (10%) - в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было. Результаты основных плацебо-контролируемых исследований Безопасность и эффективность ромиплостима оценивалась в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых с ИТП, которые завершили хотя бы одну линию терапии до начала исследования и являются репрезентативными для всего спектра пациентов с ИТП. В исследовании S1 (20030212) оценивались пациенты, которые не подвергались спленэктомии и имели неадекватный ответ или не переносили предшествующую терапию. Медиана времени, в течение которого пациентам был поставлен диагноз ИТП перед тем, как они приняли участие в исследовании, составила 2,1 года (диапазон от 0,1 до 31,6). Пациенты прошли в среднем 3 (диапазон от 1 до 7) линии терапии ИТП до начала исследования. Предыдущее лечение включало кортикостероиды (90% всех пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Пациенты имели среднее количество тромбоцитов 19 × 109/л при включении в исследование. В исследовании S2 (20030105) оценивались пациенты, которым была проведена спленэктомия и у которых по-прежнему наблюдалась тромбоцитопения. Медиана времени, в течение которого пациентам был поставлен диагноз ИТП перед тем, как они приняли участие в исследовании, составила 8 лет (диапазон от 0,6 до 44,8). В дополнение к спленэктомии пациенты в среднем прошли 6 (диапазон от 3 до 10) линий терапии ИТП до начала исследования. Предыдущее лечение включало кортикостероиды (98% всех пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Пациенты имели среднее количество тромбоцитов 14 × 109/л при включении в исследование. Оба исследования были разработаны одинаково. Пациенты (≥ 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения начальной дозы ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо. Пациенты получали однократные подкожные еженедельные инъекции в течение 24 недель. Дозы корректировали для поддержания (от 50 до 200×109/л) количества тромбоцитов. В обоих исследованиях эффективность определялась увеличением доли пациентов, достигших длительного ответа тромбоцитов. Средняя величина недельной дозы для пациентов со спленэктомией составляла 3 мкг/кг, а для пациентов без спленэктомии – 2 мкг/кг. Значительно более высокая доля пациентов, получавших ромиплостим, достигла длительного ответа тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в обоих исследованиях. После первых 4 недель исследования ромиплостим поддерживал количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л у 50–70% пациентов в течение 6месячного периода лечения в плацебоконтролируемых исследованиях. В группе плацебо от 0 до 7% пациентов смогли достичь тромбоцитарного ответа в течение 6 месяцев лечения. Резюме ключевых конечных точек эффективности представлено ниже. Резюме основных результатов эффективности плацебо-контролируемых исследований Исследование 1 пациенты без спленэктомии — Исследование 2 пациенты со спленэктомией — Комбинированные исследования 1 и 2 Ромиплос-тим (n = 41) — Плацебо (n = 21) — Ромиплос-тим (n = 42) — Плацебо (n = 21) — Ромиплос-тим (n = 83) — Плацебо (n = 42) № (%) пациен-тов с длитель-ным тромбоци-тарным ответомa — 25 (61%) — 1 (5%) — 16 (38%) — 0 (0%) — 41 (50%) — 1 (2%) (95% CI) — (45%, 76%) — (0%, 24%) — (24%, 54%) — (0%, 16%) — (38%, 61%) — (0%, 13%) pзначе-ние — < 0,0001 — 0,0013 — < 0,0001 № (%) пациен-тов с общим тромбоци-тарным ответомb — 36 (88%) — 3 (14%) — 33 (79%) — 0 (0%) — 69 (83%) — 3 (7%) (95% CI) — (74%, 96%) — (3%, 36%) — (63%, 90%) — (0%, 16%) — (73%, 91%) — (2%, 20%) pзначе-ние — < 0,0001 — < 0,0001 — < 0,0001 Среднее количест-во недель с ответом тромбоци-товc — 15 — 1 — 12 — 0 — 14 — 1 (SD) — 3,5 — 7,5 — 7,9 — 0,5 — 7,8 — 2,5 pзначе-ние — < 0,0001 — < 0,0001 — < 0,0001 Количес-тво (%) пациен-тов, нуждаю-щихся в вспомога-тельной терапииd — 8 (20%) — 13 (62%) — 11 (26%) — 12 (57%) — 19 (23%) — 25 (60%) (95% CI) — (9%, 35%) — (38%, 82%) — (14%, 42%) — (34%, 78%) — (14%, 33%) — (43%, 74%) pзначе-ние — 0,001 — 0,0175 — < 0,0001 Количес-тво (%) пациен-тов с длитель-ным тромбоци-тарным ответом при ста-бильной дозее — 21 (51%) — 0 (0%) — 13 (31%) — 0 (0%) — 34 (41%) — 0 (0%) (95% CI) — (35%, 67%) — (0%, 16%) — (18%, 47%) — (0%, 16%) — (30%, 52%) — (0%, 8%) pзначе-ние — 0,0001 — 0,0046 — < 0,0001 a Длительный ответ тромбоцитов определялся как еженедельное количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение 6 или более недель с 18 по 25 неделю исследования при отсутствии экстренной терапии в любое время в течение периода лечения. b Общий ответ тромбоцитов определялся как достижение длительных или транзиторных тромбоцитарных ответов. Транзиторный ответ тромбоцитов определяли как еженедельное количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение 4 или более недель со 2 по 25 неделю исследования, но без длительного ответа тромбоцитов. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения экстренной терапии. c Количество недель с ответом тромбоцитов определяется как количество недель с количеством тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение недель исследования 225. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения экстренной терапии. d Экстренная терапия определяется как любая терапия, применяемая для повышения количества тромбоцитов. Пациенты, нуждающиеся в дополнительных лекарственных средствах, не рассматривались на предмет длительного ответа тромбоцитов. В исследовании были разрешены методы экстренной терапии: внутривенный иммуноглобулин, переливание тромбоцитов, антиDиммуноглобулин и кортикостероиды. е Стабильная доза определяется как доза, поддерживаемая в пределах ± 1 мкг/кг в течение последних 8 недель лечения. Результаты исследований с участием взрослых пациентов с впервые диагностированной и затяжной ИТП Исследование S3 (20080435) представляло собой открытое несравнительное исследование с участием взрослых пациентов с недостаточным ответом (количество тромбоцитов: ≤ 30 × 109/л) на терапию первой линии. В исследование было включено 75 пациентов, медиана возраста которых составила 39 лет (диапазон от 19 до 85); 59 % пациентов были женщинами. Медиана времени с момента диагностирования ИТП до включения в исследование составила 2,2 месяца (диапазон от 0,1 до 6,6). У 60 % пациентов (n = 45) ИТП наблюдалась на протяжении < 3 месяцев, а у 40 % (n = 30) — ≥ 3 месяцев. Медиана количества тромбоцитов на момент скрининга составляла 20 × 109/л. Предыдущие методы лечения ИТП включали кортикостероиды, иммуноглобулины и анти-D иммуноглобулины. Пациенты, которые в тот момент уже получали лечение ИТП по постоянному графику дозирования, могли продолжать это лечение в течение всего исследования. Допускалось применение экстренной терапии (т. е. применение кортикостероидов, анти-D иммуноглобулинов, дапсона, даназола и азатиоприна, а также внутривенное введение иммуноглобулинов и переливание тромбоцитов). Пациенты получали однократную подкожную инъекцию ромиплостима один раз в неделю в течение 12 месяцев; доза каждого пациента корректировалась с целью поддержания необходимого количества тромбоцитов (от 50 × 109/л до 200 × 109/л). В ходе исследования медиана еженедельной дозы ромиплостима составляла 3 мкг/кг (от 25-го до 75-го процентиля: 2–4 мкг/кг). В течение 12-месячного периода лечения у 70 из 75 пациентов (93 %), включенных в исследование 20080435, наблюдался тромбоцитарный ответ (≥ 50 × 109/л). Среднее количество месяцев, в течение которых у пациентов наблюдался тромбоцитарный ответ, за 12-месячный период лечения составило 9,2 месяца (95% ДИ: 8,3–10,1), а медиана — 11 месяцев (95% ДИ: 10–11). Медиана времени до первого случая тромбоцитарного ответа по оценке Каплана-Мейера составила 2,1 недели (95% ДИ: 1,1–3,0). У 24 пациентов (32 %) наблюдалась стойкая ремиссия без лечения, которая определялась поддержанием количества тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 109/л в течение не менее 6 месяцев без терапии ромиплостимом и каким-либо препаратом против ИТП (сопутствующим или экстренным). Медиана времени до наступления такой ремиссии (поддержание количества тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 109/л в течение не менее 6 месяцев) составила 27 недель (диапазон от 6 до 57). В комплексный анализ эффективности из 9 исследований ИТП (включая исследование S3) были включены данные 277 взрослых пациентов с ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев, получивших минимум одну дозу ромиплостима. Из 277 пациентов, получавших ромиплостим, у 140 пациентов ИТП была диагностирована впервые (ИТП продолжительностью < 3 месяцев), а у 137 пациентов была затяжная ИТП (ИТП продолжительностью от ≥ 3 до ≤ 12 месяцев). Доля пациентов, у которых наблюдался стойкий тромбоцитарный ответ, определявшийся поддержанием количества тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 109/л в течение не менее 6 недель на неделях 18–25 периода лечения, составила 50 % (95% ДИ: 41,4–58,6 %) среди тех 140 пациентов, у которых ИТП была диагностирована впервые, и 55 % (95% ДИ: 46,7–64,0 %) среди тех 137 пациентов, у которых была затяжная ИТП. Медиана (Q1, Q3) времени (в процентах), в течение которого наблюдался тромбоцитарный ответ (количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л), составила 100,0 % (70,3–100,0 %) среди пациентов с впервые диагностированной ИТП и 93,5 % (72,2–100,0 %) среди пациентов с затяжной ИТП. Кроме того, доля пациентов, нуждавшихся в экстренной терапии, составила 47,4 % среди пациентов с впервые диагностированной ИТП и 44,9 % среди пациентов с затяжной ИТП. Результаты сравнительных исследований применения ромиплостима и стандартной терапии (SOC) у пациентов с сохраненной селезенкой В открытом рандомизированном исследовании S4 (20060131) продолжительностью 52 недели оценивали взрослых пациентов, получавших ромиплостим или стандартную терапию (SOC). Медиана времени, в течение которого у пациентов была диагностирована ИТП перед тем, как они приняли участие в исследовании, составила 2 года (диапазон от 0,01 до 44,2). В этом исследовании оценивались пациенты без спленэктомии с ИТП и количеством тромбоцитов < 50×109/л. Ромиплостим вводили 157 пациентам в виде подкожной (п/к) инъекции один раз в неделю, начиная с дозы 3 мкг/кг, и корректировали в течение всего исследования в диапазоне 110 мкг/кг, чтобы поддерживать количество тромбоцитов между 50 и 200×109/л, 77 пациентов получали лечение SOC в соответствии со стандартной институциональной практикой или терапевтическими рекомендациями. Общий процент показаний к спленэктомии был 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии с отношением шансов (ромиплостим по сравнению со стандартной терапией) 0,17 (95% ДИ: 0,08; 0,35). Общая частота неэффективности лечения составила 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе SOC с отношением шансов (ромиплостим против SOC) 0,31 (95% ДИ: 0,15; 0,61). Из 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостима, три пациента не получали ромиплостим. Среди 154 пациентов, получавших ромиплостим, общее среднее воздействие ромиплостима составило 52,0 недели и колебалось от 2 до 53 недель. Наиболее часто используемая недельная доза составляла 35 мкг/кг (25–75й процент соответственно; медиана 3 мкг/кг). Из 77 пациентов, рандомизированных в группу SOC, два пациента не получили никакого SOC. Среди 75 пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу SOC, общее среднее воздействие SOC составляло 51 неделю и варьировалось от 0,4 до 52 недель. Сокращение применения разрешенных конкурентных препаратов для лечения ИТП В плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях взрослые пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). 21 пациент без спленэктомии и 18 пациентов со спленэктомией получали лечение ИТП во время исследования (в основном кортикостероиды) с начала исследования. Все (100%) пациенты со спленэктомией, которые получали ромиплостим, смогли снизить дозу более чем на 25% или прекратить одновременную терапию ИТП к концу периода лечения по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. 73% пациентов без спленэктомии, получавших ромиплостим, смогли снизить дозу более чем на 25% или прекратить одновременную терапию ИТП к концу исследования по сравнению с 50% пациентов, получавших плацебо (см. раздел 4.5). Случаи кровотечения Во всей клинической программе ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между кровотечением и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые (≥ 3 степени) кровотечения имели место при количестве тромбоцитов < 30 × 109/л. Все кровотечения ≥ 2 степени происходили при количестве тромбоцитов < 50 × 109/л. Статистически значимых различий в общей частоте случаев кровотечений не наблюдалось между пациентами, получавшими ромиплостим и плацебо. В двух плацебоконтролируемых исследованиях у взрослых 9 пациентов сообщили о кровотечении, которое считалось серьезным (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; коэффициент вероятности [ромиплостим/плацебо]=0,59; 95% ДИ = (0,15, 2,31)). Случаи кровотечения со степенью 2 или выше были зарегистрированы у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (коэффициент вероятности; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% ДИ = (0,14, 0,85). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало обязательство предоставлять данные для детей младше 1 года. Безопасность и эффективность ромиплостима оценивалась в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях. Исследование S5 (20080279) было исследованием фазы 3 с 24недельным лечением ромиплостимом, а исследование S6 (20060195) было исследованием фазы 1/2 с 12недельным лечением ромиплостимом (до 16 недель для отвечающих критериям респондентов, которые переходят в 4недельный период фармакокинетической оценки). Оба исследования включали педиатрических пациентов (от ≥ 1 года до < 18 лет) с тромбоцитопенией (определяется как среднее из двух оценок уровня тромбоцитов ≤ 30 × 109/л, при этом ни в одном из исследований не было > 35 × 109/л) с ИТП независимо от того, проводилась ли им спленэктомия. В исследовании S5 62 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ромиплостима (n=42) или плацебо (n=20) и разделены на 1 из 3 возрастных групп. Начальная доза ромиплостима 1 мкг/кг и дозы были скорректированы для поддержания (от 50 до 200×109/л) количества тромбоцитов. Наиболее часто используемая недельная доза составляла 3-10 мкг/кг, а максимально допустимая доза в исследовании составляла 10 мкг/кг. Пациенты получали однократные подкожные еженедельные инъекции в течение 24 недель. Из этих 62 пациентов 48 пациентов имели ИТП > 12 месяцев (32 пациента получали ромиплостим и 16 пациентов получали плацебо). Первичной конечной точкой была частота долговременного ответа, определяемая как достижение по меньшей мере 6 еженедельных ответов тромбоцитов ≥ 50×109/л в течение 18–25 недель лечения. В целом, значительно большая доля пациентов в группе ромиплостим достигла первичной конечной точки по сравнению с пациентами в группе плацебо (p=0,0018). В общей сложности 22 пациента (52%) имели длительный тромбоцитарный ответ в группе, получавшей ромиплостим, по сравнению с 2 пациентами (10%) в группе, получавшей плацебо: ≥ от 1 до < 6 лет, 38% против 25%; ≥ 6 до < 12 лет 56% против 11%; ≥ 12 до < 18 лет 56% против 0. В подгруппе пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев частота длительного ответа также была значительно выше в группе, получавшей ромиплостим, по сравнению с группой, получавшей плацебо (p=0,0022). В общей сложности 17 пациентов (53,1%) имели длительный тромбоцитарный ответ в группе, получавшей ромиплостим, по сравнению с 1 пациентом (6,3%) в группе, получавшей плацебо: ≥ от 1 до < 6 лет, 28,6% против 25%; ≥ 6 до < 12 лет 63,6% против 0%; ≥ 12 до < 18 лет 57,1% против 0%. Сложные эпизоды кровотечения были определены как клинически значимые кровотечения или использование вспомогательных средств для предотвращения клинически значимого кровотечения в течение 2-25 недель периода лечения. Клинически значимое кровотечение было определено по Общим Терминологическим Критериям для неблагоприятных событий (CTCAE) версия 3,0, как кровотечение ≥ 2 степени тяжести. Среднее (SD) число сложных кровотечений составило 1,9 (4,2) для группы, получавшей ромиплостим, и 4,0 (6,9) для группы, получавшей плацебо, со средним (Q1, Q3) числом кровотечений, равным 0,0 (0, 2), для группы, получавшей ромиплостим, и 0,5 (0, 4,5) для группы, получавшей плацебо. В подгруппе пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев среднее (SD) число сложных кровотечений составило 2,1 (4,7) для группы, получавшей ромиплостим, и 4,2 (7,5) для группы, получавшей плацебо, со средним (Q1, Q3) числом кровотечений 0,0 (0,2) для группы, принимавшей ромиплостим, и 0,0 (0,4) для группы, получавшей плацебо. Поскольку статистическое тестирование частоты использования дополнительных средств не было значительным, не было проведено статистического теста для определения количества конечных точек эпизодов кровотечения. В исследовании S6 22 пациента были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения ромиплостима (n=17) или плацебо (n=5). Дозы увеличивались с шагом 2 мкг/кг каждые 2 недели, и целевое количество тромбоцитов составляло ≥ 50×109/л. Лечение ромиплостимом привело к статистически значимо большей частоте ответа тромбоцитов по сравнению с плацебо (р=0,0008). Из 22 пациентов у 17 пациентов ИТП была диагностирована > 12 месяцев (14 пациентов получали ромиплостим и 3 пациента получали плацебо). Лечение ромиплостимом привело к статистически значимо большей частоте ответа тромбоцитов по сравнению с плацебо (р=0,0147). Педиатрические пациенты, которые завершили предварительное исследование ромиплостима (включая исследование S5), были допущены к участию в исследовании S7 (20090340), открытом расширенном исследовании, оценивающем безопасность и эффективность долгосрочного использования ромиплостима у детей с тромбоцитопенией с ИТП. Всего в этом исследовании приняли участие 66 человек, в том числе 54 человека (82%), которые завершили исследование S5. Из них 65 пациентов (98,5%) получили по меньшей мере 1 дозу ромиплостима. Медиана (Q1, Q3) продолжительности лечения составила 135,0 недели (95,0 недели, 184,0 недели). Средняя (Q1, Q3) величина недельной дозы составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медиана (Q1, Q3) наиболее частой дозы, получаемой пациентами в течение периода лечения, составляла 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг). Из 66 пациентов, включенных в исследование, 63 пациентам ИТП диагностирована > 12 месяцев. Все 63 пациента получали по меньшей мере 1 дозу ромиплостима. Медиана (Q1, Q3) продолжительности лечения составила 138,0 недели (91,1 недели, 186,0 недели). Средняя (Q1, Q3) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медиана (Q1, Q3) наиболее частой дозы, получаемой пациентами в течение периода лечения, составляла 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг). В течение всего исследования общая частота тромбоцитарного ответа (количество тромбоцитов ≥ 50×109/л зарегистрировано 1 раз и более при отсутствии применения экстренной терапии) составила 93,8% (n=61) и была одинаковой в возрастных группах. У всех испытуемых среднее количество месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составило 30,0 месяца (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а среднее время исследования (Q1, Q3) составило 34,0 месяца (24,0 месяца, 46,0 месяца). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым для всех возрастных групп. В подгруппе пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев общая частота ответов тромбоцитов составила 93,7% (n=59) и была одинаковой в разных возрастных группах. У всех испытуемых среднее количество месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составило 30,0 месяцев (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а среднее время исследования (Q1, Q3) составило 35,0 месяцев (23,0 месяца, 47,0 месяца). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с ответом на тромбоциты составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым для всех возрастных групп. В общей сложности 31 пациент (47,7%) использовал сопутствующую терапию ИТП во время исследования, включая 23 пациента (35,4%), которые использовали экстренную терапию, и 5 пациентов (7,7%), которые использовали сопутствующее лечение ИТП в начале исследования. Распространенность одновременного применения препаратов для лечения ИТП показала тенденцию к снижению в течение исследования: с 30,8% (недели 1–12) до < 20,0% (недели 13–240), а затем 0% с недели 240 до конца исследования. В подгруппе пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев 29 пациентов (46,0%) использовали сопутствующую терапию ИТП во время исследования, в том числе 21 человек (33,3%), которые использовали экстренную терапию, и 5 пациентов (7,9%), которые использовали сопутствующую терапию ИТП в начале исследования. Распространенность одновременного применения препаратов для лечения ИТП показала тенденцию к снижению в течение исследования: с 31,7% (недели 1–12) до < 20,0% (недели 13–240), а затем 0% с недели 240 до конца исследования. Распространенность применения экстренной терапии демонстрировала тенденцию к снижению в течение исследования: с 24,6% (недели 1–12) до < 13,0% (недели 13–216), затем 0% после недели 216 до конца исследования. Подобное снижение распространенности применения экстренной терапии в течение исследования наблюдалось в подгруппе пациентов с ИТП диагностированной > 12 месяцев: от 25,4% (недели 1 до 12) до ≤ 13,1% (недели от 13 до 216), затем 0% после недели 216 до конца исследования. Исследование S8 (20101221) представляло собой долгосрочное несравнительное открытое многоцентровое исследование фазы 3 с участием 203 детей с ИТП, диагностированной в течение не менее 6 месяцев, ранее прошедших не менее 1 курса лечения ИТП (за исключением терапии ромиплостимом) или не соответствовавших критериям других методов лечения ИТП. Ромиплостим вводился один раз в неделю в виде подкожной инъекции, начиная с дозы 1 мкг/кг, которую еженедельно повышали (максимальная доза: 10 мкг/кг) с целью достижения количества тромбоцитов от 50 × 109/л до 200 × 109/л. Медиана возраста пациентов составила 10 лет (диапазон от 1 до 17), а медиана продолжительности лечения — 155,9 недели (диапазон от 8,0 до 163,0). Среднее (SD) значение и медиана времени (в процентах), в течение которого наблюдался тромбоцитарный ответ (количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л), за первые 6 месяцев после начала применения ромиплостима при отсутствии экстренной терапии в последние 4 недели составили 50,57 % (37,01) и 50,0 % соответственно. В общем 60 пациентов (29,6 %) получили экстренную терапию. Проведение экстренной терапии (т. е. применение кортикостероидов, азатиоприна, анти-D иммуноглобулинов и даназола, а также переливание тромбоцитов и внутривенное введение иммуноглобулинов) допускалось. Также в исследовании S8 у получавших ромиплостим детей с ИТП проводилась оценка костного мозга на предмет отложений ретикулина и коллагена и наличие отклонений. Для оценки ретикулина и коллагена использовалась модифицированная шкала Bauermeister, а наличие отклонений в костном мозге определялось с помощью цитогенетических исследований и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). В зависимости от когорты, в которую пациенты были распределены при включении в исследование, оценка ретикулина и коллагена в костном мозге у них проводилась через один год (когорта 1) или два года (когорта 2) и сравнивалась с исходными значениями костного мозга, полученными в начале исследования. Из 79 пациентов, включенных в 2 когорты, у 27 из 30 пациентов (90 %) из когорты 1 и у 36 из 49 пациентов (73,5 %) из когорты 2 в ходе исследования были получены поддававшиеся оценке биоптаты костного мозга. У 18,5 % пациентов (5 из 27) из когорты 1 и 47,2 % пациентов (17 из 36) из когорты 2 был зарегистрирован повышенный уровень отложений ретикулина. Ни у одного из пациентов обеих когорт не было выявлено ни коллагенового фиброза, ни отклонений в костном мозге, не соответствовавших картине ИТП.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических больных. Режим дозирования Начальная доза Начальная доза Энплейта составляет 1 мкг/кг в расчете на фактическую массу тела. Расчет дозы Объем Энплейта для введения рассчитывается на основе массы тела, требуемой дозы и концентрации продукта. Таблица 1. Рекомендации для расчета дозы и объема Энплейта для индивидуального применения Индивидуальная доза для пациента (мкг) — Индивидуальная доза для пациента (мкг) = масса тела (кг) × доза в мкг/кг Фактическая масса тела при начале лечения всегда должна использоваться при расчете начальной дозы. У взрослых корректировка будущей дозы основана только на изменениях в количестве тромбоцитов. У детей будущие корректировки дозы основаны на изменениях в количестве тромбоцитов и изменении массы тела. Переоценка массы тела рекомендуется каждые 12 недель. Если индивидуальная доза для пациента 23 мкг и более — Лиофилизированный продукт следует растворить, как описано в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении». Концентрация полученного раствора составляет 500 мкг/мл. Объем для введения (мл) = индивидуальная доза для пациента (мкг)/500 мкг/мл (округленный объем до ближайшей сотой мл) Если индивидуальная доза для пациента менее 23 мкг — Разведение требуется для обеспечения точного дозирования. Лиофилизированный продукт следует растворить, а затем развести полученный раствор, как описано в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении». Концентрация после разведения составляет 125 мкг/мл. Объем для введения (мл) = индивидуальная доза для пациента (мкг)/125 мкг/мл (округленный объем до ближайшей сотой мл) Пример — Пациенту весом 10 кг назначают по 1 мкг/кг Энплейта. Индивидуальная доза для пациента (мкг) = 10 кг × 1 мкг/кг = 10 мкг Поскольку доза составляет < 23 мкг, необходимо разведение для обеспечения точного дозирования. Растворяют Энплейт, а затем проводят разведение полученного раствора, как описано в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении». Концентрация после разведения составляет 125 мкг/мл. Объем для введения (мл) = 10 мкг/125 мкг/мл = 0,08 мл Подбор дозы Фактическая масса тела пациента в начале терапии должна использоваться для расчета дозы. Однократную еженедельную дозу Энплейта следует увеличивать с шагом 1 мкг/кг до тех пор, пока пациент не достигнет числа тромбоцитов ≥ 50 × 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов (≥ 50 × 109/л в течение не менее 4 недель без корректировки дозы). После этого следует ежемесячно оценивать количество тромбоцитов и проводить соответствующие корректировки дозы в соответствии с таблицей корректировки дозы (Таблица 2), чтобы поддерживать количество тромбоцитов в рекомендованном диапазоне. Максимальная разовая доза 10 мкг/кг не должна превышаться. Таблица 2. Рекомендации по корректировке дозы на основе количества тромбоцитов Количество тромбоцитов (× 109/л) — Действие < 50 — Увеличить однократную еженедельную дозу на 1 мкг/кг > 150 в течение двух недель подряд — Снизить однократную еженедельную дозу на 1 мкг/кг > 250 — Не применять, продолжайте оценивать количество тромбоцитов еженедельно После того как количество тромбоцитов снизилось до < 150 × 109/л, возобновить применение препарата, снизив однократную еженедельную дозу на 1 мкг/кг В связи с индивидуальной вариабельностью тромбоцитарного ответа после снижения дозы или прекращения лечения у некоторых пациентов количество тромбоцитов может резко снизиться ниже 50 × 109/л. В этих случаях при наличии клинической необходимости коррекции дозы могут быть рассмотрены более высокие значения количества тромбоцитов для снижения дозы (200×109/л) и перерыва в лечении (400 × 109/л) по результатам медицинской оценки. При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении Энплейтом в рекомендованных дозах необходимо установить причину потери ответа. Прекращение лечения Лечение Энплейтом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4х-недельной терапии Энплейтом при максимальной еженедельной дозе 10 мкг/кг. Пациенты должны периодически проходить клиническую оценку, и лечащий врач должен выбрать индивидуальное решение о продолжении лечения, а у пациентов без спленэктомии это должно включать оценку относительно спленэктомии. Рецидив тромбоцитопении вероятен при прекращении лечения. Дети Безопасность и эффективность применения ромиплостима у детей в возрасте до одного года не установлена. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Пациенты с печеночной недостаточностью Энплейт не следует применять у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлд-Пью ≥ 7), если только ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с печеночной недостаточностью, которых лечили агонистами ТРО. Если применение препарата Энплейт считается необходимым, необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, чтобы минимизировать риск тромбоэмболических осложнений. Пациенты с почечной недостаточностью Информации по этой группе пациентов нет. Следует с осторожностью применять Энплейт в этих группах населения. Метод и путь введения Для подкожного введения. После растворения препарат Энплейт следует вводить подкожно. Объем инъекции может быть очень маленьким. Следует соблюдать осторожность при расчете дозы и растворении Энплейта в соответствующем объеме стерильной воды для инъекции. Если рассчитанная индивидуальная доза для пациента составляет менее 23 мкг, то для обеспечения точного дозирования необходимо далее провести разведение стерильным раствором 9 мг/мл (0,9%) хлорида натрия для инъекций без консервантов. Особое внимание следует уделить тому, чтобы из флакона был извлечен соответствующий объем Энплейта для подкожного введения - следует использовать шприц с градуировкой 0,01 мл. Самостоятельное применение Энплейта не допускается для детей. Частота применения с указанием времени приема Энплейт следует вводить один раз в неделю. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических больных.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ или к белкам Escherichia coli.

Общая частота всех нежелательных реакций у пациентов, получавших Энплейт, составила 91,5%. Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникнуть при лечении Энплейтом, включают: возобновление тромбоцитопении и кровотечение после прекращения лечения, увеличение концентрации ретикулина в костном мозге, тромботические/тромбоэмболические осложнения, последствия медицинских ошибок и прогрессирование имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС) до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции включают реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивницу и ангионевротический отек) и головную боль. Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Очень часто • инфекции верхних дыхательных путей • ринит*** • гиперчувствительность** • головная боль • ротоглоточная боль *** • боль в верхней части живота*** Часто • гастроэнтерит, • фарингит***, • конъюнктивит***, • инфекция уха***, • синусит***/**** • бронхит**** • нарушения со стороны костного мозга*, • тромбоцитопения*, • анемия • ангионевротический отек • бессонница • головокружение, • мигрень, • парестезии • ощущение сильного сердцебиения • покраснение лица • эмболия легочной артерии* • тошнота, • диарея, • боль в животе, • запор, • диспепсия • зуд, • экхимозы, • сыпь • артралгия, • миалгия, • мышечный спазм, • боль в конечностях, • боль в спине, • боль в костях • утомляемость, • периферический отек***, • гриппоподобное состояние, • боль, • астения, • лихорадка, • озноб, • реакции в месте инъекции • ушиб Нечасто • грипп, • местная инфекция, • назофарингит • множественная миелома, • миелофиброз • апластическая анемия, • недостаточность костного мозга, • лейкоцитоз, • спленомегалия, • тромбоцитемия, • увеличение количества тромбоцитов, • аномальное количество тромбоцитов • непереносимость алкоголя, • анорексия, • снижение аппетита, • дегидратация, • подагра • депрессия, • необычные сновидения • клонические судороги, • дисгевзия, • гипестезия, • гипогевзия, • периферическая нейропатия, • тромбоз поперечного синуса • субконъюнктивальное кровоизлияние, • нарушение аккомодации, • слепота, • расстройства зрения, • зуд глаз, • повышение слезоотделения, • отек диска зрительного нерва, • нарушения зрительного восприятия • вертиго • инфаркт миокарда, • увеличение частоты сердечных сокращений • тромбоз глубоких вен, • гипотония, • эмболия периферических сосудов, • ишемия периферических сосудов, • флебит, • поверхностный тромбофлебит, • тромбоз, • ограниченный болезненный отек кожи (эритромелалгия) • кашель, • ринорея, • ощущение сухости в горле, • одышка, • заложенность носа, • боль при дыхании • рвота, • кровотечение из прямой кишки, • неприятный запах изо рта, • дисфагия, • рефлюкс-эзофагит, • гематохезия, • кровотечение в ротовой полости, • дискомфорт в области желудка, • стоматит, • изменение цвета зубов, • тромбоз воротной вены, • повышение активности трансаминаз печени • алопеция, • реакции фоточувствительности, • акне, • контактный дерматит, • сухость кожи, • экзема, • эритема, • эксфолиативная сыпь, • нарушение роста волос, • пруриго, • геморрагическая сыпь, • папулезная сыпь, • зудящая сыпь, • узелковое утолщение на коже, • изменение запаха кожи, • крапивница • мышечное напряжение, • мышечная слабость, • боль в плече, • судороги мышц • наличие белка в моче • кровотечение из влагалища • геморрагии в месте инъекции, • боль в грудной клетке, • раздражительность, • недомогание, • отек лица, • чувство жара, • ощущение беспокойства • повышение артериального давления, • повышение концентрации лактатдегидрогеназы крови, • повышение температуры тела, • снижение массы тела, • повышение массы тела * см. раздел «Специальные предупреждения». ** Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек. *** Дополнительные нежелательные реакции наблюдаются в педиатрических исследованиях. **** Дополнительные нежелательные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов с ИТП продолжительностью до 12 месяцев Дети Общий профиль безопасности был похож на тот, который наблюдался у взрослых. Наиболее частыми нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте 1 года и старше были инфекция верхних дыхательных путей, ринит, кашель, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, диарея, сыпь, гипертермия, ушиб (сообщается очень часто (≥ 1/10)), фарингит, конъюнктивит, инфекция уха, гастроэнтерит, синусит, пурпура, крапивница и периферический отек (обычно отмечается (≥ 1/100 - < 1/10)). Боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, ринит, фарингит, конъюнктивит, инфекция уха, синусит и периферический отек были дополнительными нежелательными реакциями, наблюдаемыми в педиатрических исследованиях по сравнению с таковыми в исследованиях у взрослых. О некоторых нежелательных реакциях, наблюдаемых у взрослых, чаще сообщалось у детей, таких как кашель, диарея, сыпь, гипертермия и ушиб, о которых сообщалось очень часто (≥ 1/10) у детей, а также пурпура и крапивница (≥ 1/100 - < 1/10) у детей. Описание отдельных нежелательных реакций Кроме того, реакции, перечисленные ниже, считаются также связанными с проводимым лечением. Кровотечения Во всей клинической программе ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между кровотечением и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые (≥ 3 степени) кровотечения имели место при количестве тромбоцитов < 30 × 109/л. Все кровотечения ≥ 2 степени происходили при количестве тромбоцитов < 50 × 109/л. Статистически значимых различий в общей частоте случаев кровотечений не наблюдалось между пациентами, получавшими ромиплостим и плацебо. В педиатрическом исследовании число сложных эпизодов кровотечения составило 1,9 (4,2) для группы с Энплейтом и 4,0 (6,9) для группы с плацебо. Тромбоцитоз У взрослых пациентов с ИТП, получавших Энплейт, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов. Тромбоцитоз у детей наблюдался редко (≥ 1/1000 - < 1/100), с частотой 1 (0,4%). Частота заболевания составляла 1 (0,4 %) для степени ≥ 3 или серьезного тромбоцитоза. Тромбоцитопения после прекращения лечения У взрослых пациентов с ИТП, получавших Энплейт, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения. Прогрессирование имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС) Лечение Энплейтом взрослых пациентов с МДС было прекращено в связи с увеличением случаев прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и временным увеличением количества бластных клеток у пациентов, получающих Энплейт, по сравнению с плацебо. Из наблюдаемых случаев прогрессирования МДС до ОМЛ пациенты с РАИБ1 (рефрактерная анемия с избытком бластов1), по классификации МДС, на этапе включения в исследование были более склонны к прогрессированию заболевания до ОМЛ. Общая выживаемость была схожей с плацебо. Повышение концентрации ретикулина в костном мозге Имеются сведения о прекращении лечения Энплейтом пациентов в связи с депонированием ретикулина в костном мозге; также ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга. В педиатрическом исследовании у пациентов с оцениваемой биопсией костного мозга имелись случаи повышения ретикулина. Однако ни у одного пациента не было выявлено каких-либо отклонений в костном мозге, которые не соответствовали основному диагнозу ИТП на исходном уровне или в процессе лечения. Иммуногенность В случае взрослых пациентов с ИТП проводились анализы на антитела к Энплейту и ТПО и были получены положительные результаты на развитие нейтрализующих антител к Энплейту, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. В последней временной точке исследования анализы этих пациентов показали отрицательный результат на нейтрализующие антитела к Энплейту (транзиторные антитела), и у двух пациентов сохранился положительный результат (стойкие антитела). В педиатрических исследованиях частота связывания антител к Энплейту в любое время составляла 9,6%. Кроме того, у 2,8% развились нейтрализующие антитела к Энплейту. В общей сложности 3,9% пациентов имели связывающие антитела к ТПО в любое время во время лечения Энплейтом. Как и все терапевтические протеины, Энплейт обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Республике Казахстан (адрес и контактный телефон ТОО «Фирма Евросервис-Ист» указаны в конце настоящей инструкции) для проведения анализа на антитела. При возникновении нежелательных лекарственных реакций следует обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов Важно сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

После введения Энплейта в дозе, превышающей максимальную дозу в 100 или 50 раз, нежелательных реакций не отмечалось. В случае передозировки может происходить повышение количества тромбоцитов, что может привести к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. При стремительном возрастании количества тромбоцитов прием Энплейта следует прекратить и назначить тщательное наблюдение за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке.

Растворение Энплейт является стерильным лекарственным препаратом без консервантов и предназначен для однократного применения. Энплейт следует растворить в соответствии с надлежащими правилами асептики. Порошок для приготовления раствора для инъекций Энплейт в дозировке 250 мкг следует растворить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора для введения объемом 0,5 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения 250 мкг. Содержимое флакона Флакон Энплейта для однократного применения — Общее содержание ромиплостима во флаконе — Объем стерильной воды для инъекций — Извлекаемое количество и объем — Финальная концентрация 250 мкг — 375 мкг — + — 0,72 мл — = — 250 мкг в 0,50 мл — 500 мкг/мл Для растворения Энплейта необходимо использовать только стерильную воду для инъекций. Не использовать растворы натрия хлорида или бактериостатическую воду для растворения препарата. Воду для инъекций следует вводить во флакон. Содержимое флакона можно осторожно перемешать и перевернуть флакон во время растворения. Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии твердых частиц и нарушения окраски. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным и не должен применяться, если наблюдаются твердые частицы и/или окрашивание раствора. Условия хранения после растворения Энплейта приведены в разделе «Срок хранения». Неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Разведение (требуется, когда рассчитанная индивидуальная доза для пациента составляет менее 23 мкг) Первоначальное растворение Энплейта предписанным объемом стерильной воды для инъекций приводит к концентрации 500 мкг/мл. Если рассчитанная доза для отдельного пациента составляет менее 23 мкг, то для обеспечения точного объема необходим дополнительный этап разведения до 125 мкг/мл стерильным раствором 9 мг/мл (0,9%) натрия хлорида для инъекций без консервантов. Руководство по разведению Флакон Энплейта для однократного применения — Добавить этот объем стерильного раствора 9 мг/мл (0,9%) натрия хлорида для инъекций без консервантов во флакон с растворенным Энплейтом — Концентрация после разведения 250 мкг — 2,25 мл — 125 мкг/мл Не содержащий консервантов стерильный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций должен использоваться только для разведения. Для разведения не следует использовать раствор декстрозы (5%) в воде или стерильной воде для инъекций. Другие растворы для разведения не тестировались. Специальные предупреждения Прослеживаемость Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата. Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения После отмены Энплейта возможен рецидив тромбоцитопении. В случае отмены Энплейта на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены Энплейта. При прекращении терапии Энплейтом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими рекомендациями по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы. Повышение ретикулина в костном мозге Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения Энплейтом рекомендуется провести исследование мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови. Информация об увеличении концентрации ретикулина, наблюдаемом в клинических исследованиях, приведена в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций». В случае потери эффективности или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента следует отменить Энплейт, провести физическое обследование и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По возможности следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга, повторно оценить соотношение польза/риск для Энплейта и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП. Тромботические/тромбоэмболические осложнения Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. Количество наблюдавшихся случаев тромботических/тромбоэмболических осложнений было 6,0% для Энплейта и 3,6% для плацебо. Следует с осторожностью назначать Энплейт пациентам с известными факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейден) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пациентам пожилого возраста, пациентам, которые были иммобилизированы в течение длительного периода, пациентам со злокачественными опухолями, тем, кто принимает контрацептивы и гормонзаместительную терапию, пациентам после операций/травм, склонным к ожирению, а также курящим пациентам. Случаи возникновения тромбоэмболических осложнений, в том числе тромбоза воротной вены, были зарегистрированы у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые принимали Энплейт. Таким пациентам следует принимать Энплейт с осторожностью. Необходимо следовать руководству по корректировке дозы. Медицинские ошибки У пациентов, получающих Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы, поэтому необходимо следовать рекомендациям по расчету и коррекции дозы. У некоторых педиатрических пациентов точное дозирование зависит от дополнительного этапа разведения после растворения, что может увеличить риск ошибок при приеме лекарств. Передозировка может привести к увеличению количества тромбоцитов, что, соответственно, может привести к развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При увеличении количества тромбоцитов следует прекратить лечение Энплейтом и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение Энплейтом необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов. Прогрессирование имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС) Благоприятное соотношение польза/риск у Энплейта подтверждено только для лечения тромбоцитопении, связанной с ИТП (см. раздел «Показания к применению»), и не следует применять Энплейт при тромбоцитопении другого происхождения. Диагностирование ИТП у взрослых и пожилых пациентов необходимо подтвердить путем исключения других нозологических единиц, приводящих к развитию тромбоцитопении, в частности МДС. В период течения заболевания и лечения необходимо делать пункции и биопсии костного мозга, особенно это касается пациентов старше 60 лет и пациентов с системными проявлениями или патологическими симптомами, такими как увеличение количества периферических бластных клеток. У взрослых пациентов с МДС, получающих Энплейт, наблюдались случаи временного увеличения количества бластных клеток и случаи прогрессирования МДС до ОМЛ. Сообщалось о прекращении лечения Энплейтом пациентов с МДС в связи с увеличением прогрессирования заболевания до ОМЛ и временным увеличением количества циркулирующих бластных клеток более чем на 10%. Не следует применять Энплейт для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП вне клинических исследований. Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении препаратом Энплейт в рекомендованных дозах необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге. Влияние ромиплостима на эритроциты и лейкоциты Изменения количества эритроцитов (уменьшение) и лейкоцитов (увеличение) наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата. У пациентов могут возникнуть сопутствующая анемия и лейкоцитоз (с окном в 4 недели) независимо от наличия/отсутствия спленэктомии, но эти явления чаще отмечались у пациентов с удаленной селезенкой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение Энплейтом. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения ромиплостима у детей в возрасте до одного года не установлена. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами Энплейт оказывает умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Сообщалось о транзиторных приступах головокружения у некоторых пациентов.

Данные по применению препарата Энплейт у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Не рекомендуется применение препарата Энплейт во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию. Нет данных о проникновении ромиплостима или его метаболитов в грудное молоко. Тем не менее, такая вероятность присутствует и при грудном вскармливании наличие этого риска для ребенка исключить нельзя. Следует принимать решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии Энплейтом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения Энплейтом для женщины.

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия Энплейта с одновременно принимаемыми препаратами, возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны. Лекарственные средства, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и антиD иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП с целью предотвращения увеличения количества тромбоцитов выше рекомендуемого диапазона. Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с Энплейтом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП с целью предотвращения уменьшения количества тромбоцитов ниже рекомендуемого диапазона. Фармацевтическая несовместимость Энплейт не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении».

Срок хранения 5 лет Не применять по истечении срока годности! После растворения: химическая и физическая стабильность растворенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 25°C и в течение 24 часов при температуре 2 - 8°C, в защищенном от света месте и в оригинальной флаконе. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения растворенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения растворенного препарата не должен превышать 24 часа при температуре 25°C, или 24 часа в холодильнике (при температуре 2 - 8°C). Препарат следует хранить в защищенном от света месте. После разведения: химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 4 часов при температуре 25°C, когда разведенный препарат содержался в одноразовом шприце, или в течение 4 часов в холодильнике (2–8°C), когда разведенный препарат содержался в оригинальном флаконе. С микробиологической точки зрения разведенный лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения разведенного препарата не должен превышать 4 часа при температуре 25°C в одноразовом шприце, или 4 часа в холодильнике (при температуре 2 - 8°C) в оригинальном флаконе. Препарат следует хранить в защищенном от света месте. Условия хранения Хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте! Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. После холодильника может храниться в течение 30 дней при комнатной температуре (до 25°C) при хранении в оригинальной упаковке. Условия хранения после растворения и разведения препарата Энплейт см. в разделе «Срок хранения».