Энтивио® порошок 300 мг

Один флакон содержит активное вещество - ведолизумаб 300 мг, вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-аргинина гидрохлорид, сахароза, полисорбат 80 Каждый миллилитр восстановленного раствора содержит 60 мг ведолизумаба. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета. Восстановленный раствор – прозрачный или опалесцирующий, от бесцветного до коричневато-желтого цвета раствор, практически свободный от посторонних частиц.

• Язвенный колит Взрослые пациенты со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом: • с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии; • с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНОα). • Болезнь Крона Взрослые пациенты со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона: • с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии; с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α). - Паучиты Взрослые пациенты с активными хроническими паучитами от умеренной до тяжелой степени тяжести, перенесших проктоколэктомию и формирование илео-анального пауч анастомоза при язвенном колите, у которых был неадекватный ответ или утрата ответа на антибактериальную терапию.

Механизм действия Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое специфически связывается с α4β7-интегрином, преимущественно экспрессируемым на мигрирующих в кишечник Т-хелперных лимфоцитах. Связывая α4β7-интегрины определенных лимфоцитов, ведолизумаб блокирует адгезию этих клеток к молекулам клеточной адгезии слизистой оболочки адрессин-1 (MAdCAM-1), но не к молекулам клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется на клетках эндотелия кишечника и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов в ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Ведолизумаб не связывается с α4β1- и αEβ7-интегринами и не подавляет их функцию. α4β7-интегрин экспрессируется на поверхности отдельной подгруппе Т-хелперных лимфоцитов памяти, которые преимущественно мигрируют в ЖКТ и вызывают воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, которые представляют собой хронические воспалительные иммунологически опосредованные заболевания ЖКТ. Ведолизумаб снижает интенсивность воспалительного процесса в ЖКТ у пациентов с язвенным колитом, болезнью Крона и паучитами. Ингибируя взаимодействие α4β7 с MAdCAM-1, ведолизумаб препятствует трансмиграции кишечных Т-лимфоцитов памяти через сосудистый эндотелий в паренхиматозную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, B-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза. Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление центральной нервной системы (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев (см. раздел 4.4). Иммуногенность При терапии ведолизумабом могут вырабатываться антитела к ведолизумабу, большинство из которых являются нейтрализующими. Образование антител к ведолизумабу сопровождается увеличением клиренса ведолизумаба и снижением частоты клинической ремиссии. У лиц с антителами к ведолизумабу зарегистрированы случаи инфузионных реакций после введения препарата. Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95% сатурацию рецепторов α4β7 на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике. Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4+ и CD8+- лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4+/CD8+ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный надзор в ЦНС. Клиническая эффективность и безопасность Язвенный колит Эффективность и безопасность ведолизумаба для лечения взрослых пациентов с умеренной или тяжелой активной формой язвенного колита (от 6 до 12 баллов по шкале Мейо и ≥ 2 баллов по эндоскопической подшкале) была продемонстрирована в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с оценкой конечных точек эффективности на 6-й и 52-й неделях (GEMINI 1). В анамнезе включенных в исследование пациентов имелся, по крайней мере, один неэффективный курс стандартной терапии, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы, а также/или ингибитор ФНО-α инфликсимаб (включая пациентов с первичным отсутствием ответа на терапию). Была разрешена сопутствующая терапия пероральными аминосалицилатами, кортикостероидами и/или иммуномодуляторами в стабильной дозе. Для оценки результатов конечных точек на 6-й неделе терапии, 374 пациента были рандомизированы двойным слепым методом (3:2) на терапию ведолизумабом 300 мг или плацебо в 0-ю и 2-ю недели. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с клиническим ответом (определялся как уменьшение индекса Мейо на ≥ 3 балла и уменьшение на 30% от исходного уровня, с сопутствующим уменьшением по подшкале ректального кровотечения на ≥ 1 балл либо абсолютным показателем по подшкале ректального кровотечения ≤ 1 балла) на 6-й неделе. В таблице 2 приведены результаты оценки первичной и вторичной конечных точек. Таблица 2. Показатели эффективности на 6-й неделе в исследовании GEMINI 1 Конечная точка — Плацебо n=149 — Ведолизумаб n=225 Клинический ответ — 26% — 47%* Клиническая ремиссия§ — 5% — 17%† Заживление слизистой оболочки¶ — 25% — 41%‡ *p< 0,0001 †p≤ 0,001 ‡p< 0,05 §Клиническая ремиссия: индекс Мейо ≤2 баллов и ни один показатель по подшкалам не >1 балла ¶Заживление слизистой оболочки: значение по эндоскопической подшкале Мейо ≤ 1 балла Положительный эффект ведолизумаба на достижение клинического ответа, ремиссии и заживления слизистой оболочки наблюдался как у пациентов, не получавших ранее ингибиторы ФНО-α, так и у пациентов, у которых лечение ингибиторами ФНО-α не дало результатов. В исследовании GEMINI 1 две когорты пациентов получали ведолизумаб в 0-ю и 2-ю недели: 1-я когорта пациентов была рандомизирована для введения либо ведолизумаба в дозе 300 мг либо плацебо в двойном слепом режиме, а 2-я когорта пациентов была включена в открытое исследование и получала ведолизумаб в дозе 300 мг. Для оценки эффективности на 52-й неделе 373 пациента из 1-й и 2-й когорты, которым вводили ведолизумаб и у которых отмечали достижение клинического ответа на 6-й неделе, были рандомизированы двойным слепым методом (в соотношении 1:1:1) на один из следующих режимов терапии с 6-й недели: ведолизумаб в дозе 300 мг каждые восемь недель, ведолизумаб 300 мг каждые четыре недели или плацебо каждые четыре недели. Начиная с 6-й недели, пациенты, которые достигли клинического ответа и получали кортикостероиды, должны были переходить на режим с постепенным снижением дозы кортикостероидов. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с клинической ремиссией на 52-й неделе. В таблице 3 приведены результаты оценки первичной и вторичных конечных точек. Таблица 3. Показатели эффективности на 52-й неделе в исследовании GEMINI 1 Конечная точка — Плацебо n=126* — Ведолизумаб каждые 8 недель n=122 — Ведолизумаб каждые 4 недели n=125 Клиническая ремиссия — 16% — 42%† — 45%† Стойкий клинический ответ¶ — 24% — 57%† — 52%† Заживление слизистой — 20% — 52%† — 56%† Стойкая клиническая ремиссия # — 9% — 20%§ — 24%‡ Бесстероидная клиническая ремиссия ♠ — 14% — 31%§ — 45%† *В группу плацебо входили пациенты, получавшие ведолизумаб в 0-ю и 2-ю недели, а затем рандомизированные для получения плацебо с 6-й по 52-ю неделю. †p< 0,0001 ‡p< 0,001 §p< 0,05 ¶Стойкий клинический ответ: клинический ответ на 6-й и 52-й неделях #Стойкая клиническая ремиссия: клиническая ремиссия на 6-й и 52-й неделях ♠ Бесстероидная клиническая ремиссия: пациенты, исходно принимавшие пероральные кортикостероиды, которые прекратили прием кортикостероидов, начиная с 6-й недели, и находились в клинической ремиссии на 52-й неделе. Количество пациентов было следующим: n=72 в группе, получавшей плацебо, n=70 в группе, получавшей ведолизумаб каждые 8 недель и n=73 в группе, получавшей ведолизумаб каждые четыре недели. Эксплоративный анализ позволяет оценить дополнительные данные по основным подгруппам. Примерно у одной трети пациентов отмечалась неудача предшествующего лечения ингибиторами ФНО-α. Среди этих пациентов 37%, получавших ведолизумаб каждые восемь недель, 35%, получавших ведолизумаб каждые четыре недели, и 5%, получавших плацебо, достигли клинической ремиссии на 52-й неделе. Стойкий клинический ответ (47%, 43%, 16%), заживление слизистой (42%, 48%, 8%), стойкая клиническая ремиссия (21%, 13%, 3%) и бесстероидная клиническая ремиссия (23%, 32%, 4%) отмечались у пациентов с неудачей терапии ингибиторами ФНО-α, получавших ведолизумаб каждые восемь недель, ведолизумаб каждые четыре недели и плацебо, соответственно. Пациенты, у которых не удалось достичь клинического ответа на 6-й неделе, оставались в исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. Клинический ответ на 10-й и 14-й неделях согласно данным частичного индекса Мейо наблюдался у большей доли пациентов, получавших ведолизумаб (32% и 39%, соответственно) в сравнении с группой пациентов, получавших плацебо (15% и 21%, соответственно). Пациенты с утратой ответа на терапию ведолизумабом каждые восемь недель допускались к участию в открытом расширенном исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. У этих пациентов клиническая ремиссия была достигнута у 25% пациентов на 28-й и 52-й неделях. Пациенты, достигшие клинического ответа после введения ведолизумаба на 0-й и 2-й неделе и рандомизированные в группу плацебо (с 6-й по 52-ю неделю) с последующей утратой ответа, допускались к участию в открытом расширенном исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. В этой популяции клиническая ремиссия была достигнута у 45% пациентов на 28-й неделе и у 36% пациентов – на 52-й неделе. В этом открытом расширенном исследовании благоприятный эффект терапии ведолизумабом на достижение клинической ремиссии и клинического ответа согласно данным частичного индекса Мейо был продемонстрирован до 196 недели. Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQOL), оценивалось с помощью опросника по воспалительным заболеваниям кишечника (IBDQ), разработанного специально для этой нозологии, а также общих опросников: краткого опросника для оценки состояния здоровья (SF-36) и Европейского опросника для оценки качества жизни (EQ-5D). Эксплоративный анализ показал, что в группах, получавших ведолизумаб, наблюдалось клинически значимое улучшение, которое было значительно более выраженным на 6-й и 52-й неделях по сравнению с группой плацебо согласно оценкам по EQ-5D и EQ-5D с визуальной аналоговой шкалой (EQ-5D VAS), по всем шкалам IBDQ (кишечные симптомы, системное функционирование, эмоциональное функционирование и социальное функционирование) и по всем шкалам SF-36, включая общий физический компонент здоровья (PCS) и общий психологический компонент здоровья (MCS). Болезнь Крона Эффективность и безопасность применения ведолизумаба у взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой активной болезнью Крона (220 – 450 баллов согласно индексу активности болезни Крона [CDAI]) оценивали в двух исследованиях (GEMINI 2 и 3). В анамнезе включенных в исследование пациентов имелся, по крайней мере, один безуспешный курс стандартной терапии, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы, а также/или ингибиторы ФНО-α (включая пациентов с первичным отсутствием ответа на терапию). Была разрешена сопутствующая терапия пероральными кортикостероидами, иммуномодуляторами в стабильной дозе и антибиотиками. GEMINI 2 представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проводившееся для оценки конечных точек эффективности на 6-й и 52-й неделях. Пациентов (n = 368) рандомизировали двойным слепым методом (3:2) на введение двух инфузий 300 мг ведолизумаба или плацебо в 0-ю и 2-ю неделю. Двумя первичными конечными точками являлись доля пациентов, достигших клинической ремиссии (определявшейся как ≤ 150 баллов индекса CDAI) на 6-й неделе, и доля пациентов с усиленным клиническим ответом (определявшимся как ≥ 100 баллов индекса CDAI) на 6-й неделе (см. Таблицу 4). В исследовании GEMINI 2 было две когорты пациентов, которые получали ведолизумаб в 0-ю и 2-ю недели: 1-я когорта пациентов была рандомизирована для введения либо ведолизумаба в дозе 300 мг, либо плацебо в двойном слепом режиме, а 2-я когорта пациентов была включена в открытое исследование и получала ведолизумаб в дозе 300 мг. Для оценки эффективности на 52-й неделе 461 пациент из 1-й и 2-й когорт, которые получали терапию ведолизумабом и достигли клинического ответа на 6-й неделе (определявшегося как снижение на ≥ 70 баллов индекса CDAI по сравнению с исходным уровнем), был рандомизирован двойным слепым методом (в соотношении 1:1:1) на один из следующих режимов терапии с 6-й недели: ведолизумаб в дозе 300 мг каждые восемь недель, ведолизумаб 300 мг каждые четыре недели или плацебо каждые четыре недели. Начиная с 6-й недели, пациенты, которые достигли клинического ответа, должны были переходить на режим с постепенным снижением дозы кортикостероидов. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с клинической ремиссией на 52-й неделе (см. Таблицу 5). GEMINI 3 – это второе рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности лечения на 6-й и 10-й неделях в подгруппе пациентов, имеющих в анамнезе, по крайней мере, один безуспешный курс стандартной терапии, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы, и неэффективную терапию ингибиторами ФНО-α (включая пациентов с первичным отсутствием ответа на терапию), а также в общей популяции, включавшей пациентов с неэффективностью стандартной терапии и наивных в отношении ингибиторов ФНО-α. Пациенты (n = 416) (75% из которых составляли пациенты с неудачей терапии ингибиторами ФНО-α) были рандомизированы двойным слепым методом (1:1) на терапию ведолизумабом в дозе 300 мг либо плацебо в 0-ю, 2-ю и 6 недели. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших клинической ремиссии на 6-й неделе, в подгруппе пациентов с неэффективностью терапии ингибиторами ФНО-α. Как указано в Таблице 4, несмотря на недостижение первичной конечной точки, эксплоративный анализ продемонстрировал достижение клинически значимых результатов. Таблица 4. Показатели эффективности в исследованиях GEMINI 2 и 3 на 6-й и 10-й неделях Исследование Конечная точка — Плацебо — Ведолизумаб Исследование GEMINI 2 Клиническая ремиссия, 6-я неделя В целом — 7% (n=148) — 15%* (n=220) Пациенты с неудачей терапии ингибитором(ами) ФНО-α — 4% (n=70) — 11% (n=105) Пациенты, не получавшие терапию ингибитором(ами) ФНО-α — 9% (n=76) — 17% (n=109) Усиленный клинический ответ, 6-я неделя В целом — 26% (n=148) — 31%† (n=220) Пациенты с неудачей терапии ингибитором(ами) ФНО-α — 23% (n=70) — 24% (n=105) Пациенты, не получавшие терапию ингибитором(ами) ФНО-α — 30% (n=76) — 42% (n=109) Изменение уровня СРБ в сыворотке от исходного уровня до 6-й недели, медиана (мкг/мл) В целом‡ — -0,5 (n=147) — -0,9 (n=220) Исследование GEMINI 3 Клиническая ремиссия, 6-я неделя В целом ‡ — 12% (n=207) — 19% (n=209) Пациенты с неудачей терапии — 12% (n=157) — 15%§ (n=158) ингибитором(ами) ФНО-α ¶ Пациенты, не получавшие терапию ингибитором(ами) ФНО-α — 12% (n=50) — 31% (n=51) Клиническая ремиссия, 10-я неделя В целом — 13% (n=207) — 29% (n=209) Пациенты с неудачей терапии ингибитором(ами) ФНО-α¶,‡ — 12% (n=157) — 27% (n=158) Пациенты, не получавшие терапию ингибитором(ами) ФНО-α — 16% (n=50) — 35% (n=51) Стойкая клиническая ремиссия #,¶ В целом — 8% (n=207) — 15% (n=209) Пациенты с неудачей терапии ингибитором(ами) ФНО-α¶,‡ — 8% (n=157) — 12% (n=158) Пациенты, не получавшие терапию ингибитором(ами) ФНО-α — 8% (n=50) — 26% (n=51) Усиленный клинический ответ, 6-я неделя В целом ^ — 23% (n=207) — 39% (n=209) Пациенты с неудачей терапии ингибитором(ами) ФНО-α‡ — 22% (n=157) — 39% (n=158) Пациенты, не получавшие терапию ингибитором(ами) ФНО-α^ — 24% (n=50) — 39% (n=51) *p<0.05 † отсутствие статистической значимости ‡ вторичную конечную точку следует рассматривать как эксплоративную, установленную согласно заранее определенному статистическому методу анализа § не является статистически значимой величиной, ввиду чего другие конечные точки не подвергали статистическому анализу ¶n=157 для плацебо и n=158 для ведолизумаба # Стойкая клиническая ремиссия: клиническая ремиссия на 6-й и 10-й неделях ^ Эксплоративная конечная точка Таблица 5. Показатели эффективности на 52 неделе в исследовании GEMINI 2 Плацебо n=153* — Ведолизумаб каждые 8 недель n=154 — Ведолизумаб каждые 4 недели n=154 Клиническая ремиссия — 22% — 39%† — 36%‡ Усиленный клинический ответ — 30% — 44%‡ — 45%‡ Бесстероидная клиническая ремиссия§ — 16% — 32%‡ — 29%‡ Стойкая клиническая ремиссия¶ — 14% — 21% — 16% *В группу плацебо входили пациенты, получавшие ведолизумаб в 0-ю и 2-ю недели, а затем рандомизированные для получения плацебо с 6-й по 52-ю неделю. †p< 0,001 ‡p< 0,05 §Бесстероидная клиническая ремиссия: пациенты, исходно принимавшие пероральные кортикостероиды, которые прекратили прием кортикостероидов, начиная с 6-й недели, и находились в клинической ремиссии на 52-й неделе. Количество пациентов было следующим: n=82 в группе, получавшей плацебо, n=82 в группе, получавшей ведолизумаб каждые 8 недель и n=80 в группе, получавшей ведолизумаб каждые четыре недели. ¶Стойкая клиническая ремиссия: клиническая ремиссия на ≥80% визитах исследования, в том числе на финальном визите (на 52-й неделе). Эксплоративный анализ включал оценку влияния сопутствующей терапии кортикостероидами и иммуномодуляторами на индукцию ремиссии в результате лечения ведолизумабом. Комбинированная терапия, главным образом с кортикостероидами, оказалась более эффективной в индукции ремиссии при болезни Крона по сравнению с монотерапией ведолизумабом или его сочетания с иммуномодуляторами, что проявлялось в меньшем различии от плацебо в частоте достижения ремиссии. Частота клинической ремиссии в исследовании GEMINI 2 на 6-й неделе составила 10% (разность с плацебо 2%, 95% доверительный интервал (ДИ): -6, 10) при терапии без кортикостероидов по сравнению с 20% (разность с плацебо 14%, 95% ДИ: -1, 29) при сопутствующем лечении кортикостероидами. В исследовании GEMINI 3 на 6-й и 10-й неделях показатели клинической ремиссии составляли 18% (разность с плацебо 3%, 95% ДИ: -7, 13) и 22% (разность с плацебо 8%, 95% ДИ: -13, 19) при терапии без кортикостероидов по сравнению с 20% (разность с плацебо 11%, 95% ДИ: 2, 20) и 35% (разность с плацебо 23%, 95% ДИ: 12, 33), соответственно, при применении в комбинации с кортикостероидами. Этот эффект наблюдался вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего лечения иммуномодуляторами. Эксплоративный анализ позволяет оценить дополнительные данные по основным подгруппам. В исследовании GEMINI 2 примерно у половины пациентов отмечалась неэффективность предшествующего лечения ингибиторами ФНО-α. Среди этих пациентов 28%, получавших ведолизумаб каждые восемь недель, 27% получавших ведолизумаб каждые четыре недели и 13% получавших плацебо достигли клинической ремиссии на 52-й неделе. Усиленный клинический ответ был достигнут у 29%, 38% и 21% пациентов, соответственно, а бесстероидная клиническая ремиссия была достигнута у 24%, 16% и 0%, соответственно. Пациенты, у которых не удалось достичь клинического ответа на 6-й неделе в исследовании GEMINI 2, оставались в исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. Усиленный клинический результат наблюдали на 10-й и 14-й неделях у 16% и 22% пациентов, получавших ведолизумаб, соответственно, что было больше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 7% и 12%, соответственно. В эти интервалы времени между лечебными группами не наблюдалось клинически значимых различий по клинической ремиссии. Анализ клинической ремиссии на 52-й неделе у пациентов с отсутствием клинического ответа на 6-й неделе, но достигших ответа на 10-й или 14-й неделях показывает, что не показавшие ответ пациенты с болезнью Крона могут получить положительный результат от введения ведолизумаба на 10-й неделе. Пациенты с утратой ответа на терапию ведолизумабом каждые восемь недель в GEMINI 2, допускались к участию в открытом расширенном исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. У 23% из этих пациентов клиническая ремиссия достигалась на 28-й неделе, а у 32% - на 52-й неделе. Пациенты, достигшие клинического ответа после введения ведолизумаба на 0-й и 2-й неделях и рандомизированные в группу плацебо (с 6-й по 52-ю неделю) с последующей утратой ответа, допускались к участию в открытом расширенном исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. Клиническая ремиссия достигалась у 46% из этих пациентов к 28-й неделе и у 41% – к 52-й неделе. В этом открытом расширенном исследовании клиническую ремиссию и клинический ответ наблюдали у пациентов в период до 196 недель. Эксплоративный анализ показал, что в группах, получавших ведолизумаб каждые четыре недели и каждые восемь недель в исследовании GEMINI 2, наблюдалось клинически значимое улучшение, которое было значительно более выраженным по сравнению с группой плацебо от исходного уровня до 52-й недели согласно данным EQ-5D и визуальной аналоговой шкалы EQ-5D, обшей шкалы IBDQ и вспомогательных шкал IBDQ по оценке кишечных симптомов и системных функций. Паучиты Эффективность и безопасность внутривенного введения ведолизумаба для лечения взрослых пациентов с хроническим резервуарным илеитом (паучитами) были продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, оценивающем эффективность на 14-й и 34-й неделе (EARNEST). Включенные пациенты перенесли проктоколэктомию и формирование илео-анального пауч анастомоза (IPAA) при язвенном колите по крайней мере за один год до рандомизации, и у них развился активный хронический паучит (определяемый как антибиотико-зависимый (рецидивирующий) или резистентный к антибиотикам) с исходным модифицированным индексом активности паучитов (mPDAI) ≥ 5 и эндоскопической субоценкой ≥ 2. Все пациенты получали сопутствующую антибактериальную терапию ципрофлоксацином в дозе 500 мг два раза в день с начала лечения до 4-й недели. Пациенты получали дополнительные курсы антибиотиков во время исследования по мере необходимости, в том числе при вспышке паучитов. Пациенты (n=102) были рандомизированы (1:1) для получения либо 300 мг ведолизумаба внутривенно либо плацебо через 0, 2 и 6 недель, а затем каждые 8 ​​недель до 30-й недели. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия (определяемая как оценка mPDAI < 5 и снижение общей оценки mPDAI на ≥ 2 баллов по сравнению с исходным уровнем) на 14-й неделе. В таблице 6 представлены результаты первичных и вторичных конечных точек на 14-й неделе, а в таблице 7 представлены результаты вторичных конечных точек на 34-й неделе. Таблица 6. Результаты эффективности на 14 неделе в исследовании EARNEST Конечная точка — Плацебоn = 51 — Велодизумаб в/вn = 51 — Разница Ведолизумаб-плацебо (95% ДИ)[процентные пункты] Клиническая ремиссия* — 9.8% — 31.4%† — 21.6 (4.9, 37.5) Ремиссия PDAI‡ — 9.8% — 35.3% — 25.5 (8.0, 41.4) Клинический ответ§ — 33.3% — 62.7% — 29.4 (8.0, 47.6) * Клиническая ремиссия определяется как оценка mPDAI < 5 и снижение общей оценки mPDAI на ≥ 2 балла по сравнению с исходным уровнем. †p < 0.05 ‡ Ремиссия PDAI определяется как оценка PDAI < 7 и снижение оценки PDAI на ≥ 3 балла по сравнению с исходным уровнем. § Клинический ответ определяется как снижение показателя mPDAI на ≥ 2 балла по сравнению с исходным уровнем. Таблица 7. Результаты эффективности на 34 неделе в исследовании EARNEST Конечная точка — Плацебоn = 51 — Велодизумаб в/вn = 51 — Разница Ведолизумаб-плацебо (95% ДИ)[процентные пункты] Клиническая ремиссия* — 17.6% — 35.3% — 17.6 (0.3, 35.1) Ремиссия PDAI‡ — 17.6% — 37.3% — 19.6 (1.9, 37.0) Клинический ответ§ — 29.4% — 51.0% — 21.6 (1.9, 39.8) * Клиническая ремиссия определяется как оценка mPDAI < 5 и снижение общей оценки mPDAI на ≥ 2 балла по сравнению с исходным уровнем. ‡ Ремиссия PDAI определяется как оценка PDAI < 7 и снижение оценки PDAI на ≥ 3 балла по сравнению с исходным уровнем. § Клинический ответ определяется как снижение показателя mPDAI на ≥ 2 балла по сравнению с исходным уровнем. Приблизительно две трети пациентов ранее получали (при язвенном колите или паучите) терапию антагонистами ФНО-альфа (33 в группе ведолизумаба и 31 в группе плацебо). Среди этих пациентов 33,3% в группе ведолизумаба достигли клинической ремиссии на 14 неделе по сравнению с 9,7% в группе плацебо. Пациенты детского возраста Европейское агентство лекарственных средств отсрочило обязательство по представлению результатов исследований ведолизумаба в одной или более подгруппах популяции пациентов детского возраста с язвенным колитом, болезнью Крона и паучитами (информацию о применении у детей см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Язвенный колит 300 мг вводят путем внутривенной инфузии на нулевой, второй и шестой неделе лечения, а затем через каждые восемь недель. Лечение у пациентов с язвенным колитом следует прекратить в случае отсутствия признаков терапевтического действия к 10-й неделе. Для некоторых пациентов, у которых отмечается снижение ответа на препарат, может оказаться полезным увеличение частоты введения доз Энтивио® 300 мг до одного раза каждые четыре недели. Пациентам, которые получают ответ на лечение с использованием Энтивио®, возможно сокращение дозировки и/или отмена кортикостероидов в соответствии со стандартом терапии. Повторный курс лечения В случае если курс лечения Энтивио® был прерван и возникает необходимость в его возобновлении, можно применять режим дозирования с интервалом в четыре недели. При повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты нежелательных реакций или инфузионных реакций (ИР). Болезнь Крона 300 мг вводят путем внутривенной инфузии на нулевой, второй и шестой неделе лечения, а затем через каждые восемь недель. Пациентам с болезнью Крона, у которых не наблюдался ответ на терапию, может оказаться полезным введение дозы Энтивио® на 10-й неделе. Пациентам, у которых отмечается ответ на лечение, после 14-й недели продолжают вводить препарат с интервалом в восемь недель. У пациентов с болезнью Крона курс лечения следует прекратить при отсутствии признаков терапевтического действия препарата к 14-й неделе. Для некоторых пациентов, у которых отмечается снижение ответа на препарат, может оказаться полезным увеличение частоты введения доз Энтивио® 300 мг до одного раза в четыре недели. Пациентам, у которых получают ответ на лечение с использованием Энтивио®, возможно сокращение дозировки и/или отмена кортикостероидов в соответствии со стандартом терапии. Повторный курс лечения В случае если курс лечения Энтивио® был прерван и существует необходимость в его возобновлении, можно применять режим дозирования с интервалом в четыре недели. При повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты нежелательных реакций или инфузионных реакций (ИР). Паучиты 300 мг вводят путем внутривенной инфузии на нулевой, второй и шестой неделе лечения, а затем через каждые восемь недель. Лечение препаратом Энтивио® следует начинать параллельно со стандартной терапией антибиотиками (например, четырехнедельным курсом ципрофлоксацина). При отсутствии признаков терапевтического действия препарата к 14-й неделе следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Повторный курс лечения Данные о повторном лечении пациентов с паучитами отсутствуют. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио® у детей в возрасте от 0 до 17 лет не установлены. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста нет необходимости в корректировке доз. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие возрастного эффекта. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью Исследований Энтивио® с участием этих популяций пациентов не проводилось. Возможность рекомендаций относительно доз отсутствует. Метод и путь введения Энтивио® предназначен только для внутривенного применения. Перед внутривенным введением препарат растворяют, а затем разбавляют. Правила приготовления восстановленного раствора: • Приготовление раствора для внутривенного введения препарата Энтивио® должно проводиться в асептических условиях. • Снимите с флакона колпачок и протрите поверхность пробки спиртовым тампоном. Растворите препарат в 4,8 мл стерильной воды для инъекций при комнатной температуре (20°C - 25°C), используя шприц с иглой 21-25 размера. • Проколите пробку в центре иглой и направьте струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания. • Осторожно вращайте флакон в течение не менее 15 секунд. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон. • Оставьте флакон на 20 минут при комнатной температуре (20°C - 25°C) для полного растворения и оседания любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачивать вращательными движениями и проверять степень его растворения. Если за 20 минут не произошло полного растворения, оставьте флакон еще на 10 минут. • Перед разбавлением внимательно осмотрите восстановленный раствор. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Не следует использовать восстановленный раствор, если он не соответствует описанию выше или содержит видимые частицы. Правила приготовления и введения раствора для внутривенной инфузии: Каждый флакон предназначен только для однократного использования. Препарат Энтивио® следует вводить только в виде внутривенной инфузии. Болюсное или внутривенное струйное введение не допускается. • После полного растворения препарата осторожно переверните флакон 3 раза. • Незамедлительно наберите 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио®, используя шприц с иглой 21-25 размера. • Добавьте 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора Энтивио® к 250 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида и осторожно перемешайте в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора необязательно удалять из инфузионного пакета 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или внутривенной инфузионной системе. • Рекомендуемая длительность инфузии составляет 30 минут. Энтивио® вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Пациенты должны находиться под наблюдением вовремя инфузии и после ее завершения. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если вы забыли или пропустили время инъекции, как можно скорее получите её. Указание на наличие риска симптомов отмены Не прекращайте использование Энтивио®, не посоветовавшись предварительно с врачом. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз, и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Очень часто - назофарингит - головная боль - артралгия Часто - пневмония, инфекция Clostridium difficile, бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит, опоясывающий герпес - парестезия - гипертензия - боль в области ротоглотки, заложенность носа, кашель - анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой, ректальное кровотечение - сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне - мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, утомляемость, боль в конечностях - гипертермия, инфузионные реакции (астения и дискомфорт в груди) - реакции в месте инфузии (включая: боль и раздражение в месте инфузии) Нечасто - инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз ротовой полости - фолликулит - затуманенное зрение - озноб, ощущение холода Очень редко - анафилактическая реакция, анафилактический шок Неизвестно - интерстициальная болезнь легких Злокачественные новообразования В целом, имеющиеся на настоящее время данные не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом. Сведения о результатах длительного воздействия данного препарата ограничены. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2,5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических испытаниях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.

Ведолизумаб должен применяться в условиях медицинских учреждений с наличием необходимого оборудования для применения в случае возникновения острой реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок. Во время каждой инфузии все пациенты должны находиться под непрерывным наблюдением. При первых двух инфузиях они также должны находиться под наблюдением в течение примерно двух часов после окончания процедуры на случай возникновения признаков и симптомов острой реакции гиперчувствительности. При всех последующих инфузиях пациенты находятся под наблюдением примерно в течение одного часа после завершения инфузии. Отслеживаемость Для того чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер серии вводимого препарата. Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио® и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина/эпинефрина и антигистаминных препаратов). В случае развития легкой или умеренной ИР, снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение. После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска. Инфекционные заболевания Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио® не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио®. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио® пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения. Так как препарат Энтивио® противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио® обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио® прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции. Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ – это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с α4β7-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие, специфичное для ЖКТ. Хотя у здоровых пациентов системный иммуносупрессивный эффект не отмечался, влияние на функцию системной иммунной системы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника не известно. Медицинским работникам следует вести мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, как указано в учебно-методических материалах для врачей, и рассматривать возможность направления пациента к специалисту-неврологу в случае их возникновения. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают. Злокачественные новообразования У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие лекарственные средства могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Предшествующее и сопутствующее применение биологических препаратов Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 недель, прежде чем начать лечение с использованием Энтивио®, если клиническое состояние пациента не указывает иное. Данные по совместному применению ведолизумаба с биологическими иммуносупрессантами отсутствуют. Поэтому, применение Энтивио® у таких пациентов не рекомендуется. Живые и пероральные вакцины Перед началом лечения препаратом Энтивио® рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Пациенты, получающие лечение ведолизумабом, могут продолжать получать неживые вакцины. Нет данных о вторичной передаче инфекции 7 живыми вакцинами у пациентов, получающих ведолизумаб. Введение вакцины против гриппа должно осуществляться путем инъекций в соответствии с обычной клинической практикой. Введение живых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск. Индукция ремиссии при болезни Крона У некоторых пациентов индукция ремиссии при болезни Крона может занимать до 14 недель. Причины этого явления изучены пока не полностью и, возможно, связаны с механизмом действия препарата. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой активной формой заболевания на исходном уровне, когда лечение ингибиторами ФНОα еще не проводилось. Было отмечено, что назначение пациентам ведолизумаба без сопутствующего лечения кортикостероидами может быть менее эффективно для достижения индукции ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, уже получающими сопутствующую терапию кортикостероидами (независимо от сопутствующего применения иммуномодуляторов). Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио® у детей в возрасте от 0 до 17 лет не установлены. Данные отсутствуют. Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения беременности и продолжать их прием, по меньшей мере, в течение 18 недель после последнего введения Энтивио®. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, так как у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение.

Количество данных по применению ведолизумаба у беременных женщин ограничено. В качестве предупредительной меры, предпочтительно избегать приема Энтивио® в период беременности до тех пор, пока польза явно не будет превосходить потенциальный риск, как для матери, так и для плода. Ведолизумаб проникает в грудное молоко. Влияние ведолизумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и влияние на выработку молока неизвестны. При приеме ведолизумаба у кормящих женщин следует учитывать соотношение пользы от лечения для матери и потенциальных рисков для младенца.

Исследования взаимодействия не проводились. Результаты популяционного фармакокинетического анализа дают основание полагать, что совместное введение таких препаратов, как кортикостероиды, иммуномодуляторы (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) и аминосалицилаты не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ведолизумаба. У взрослых пациентов с паучитами ведолизумаб назначали одновременно с антибиотиками. Фармакокинетика ведолизумаба у пациентов с резервуарным илеитом не изучалась. Влияние ведолизумаба на фармакокинетику препаратов, часто назначаемых наряду с ведолизумабом, не изучалось. Вакцинация При применении живых вакцин, особенно живых пероральных вакцин, одновременно с Энтивио® необходимо соблюдать осторожность.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в холодильнике при температуре 2 – 8°С в оригинальной упаковке для защиты от света. Препарат следует использовать сразу после приготовления. Восстановленный раствор во флаконе хранить не более 8 часов при температуре 2 – 8 °С; разбавленный раствор в инфузионном пакете хранить не более 12 часов при температуре 20 – 25 °С или не более 24 часов при температуре 2 – 8 °С. Не замораживать и не встряхивать восстановленный или разбавленный инфузионный раствор! Хранить в недоступном для детей месте.