Энхерту® лиофилизат 100 мг

Один миллилитр содержит действующее вещество - трастузумаб дерукстекан, 20 мг. Трастузумаб дерукстекан представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (АЛС), который содержит гуманизированное моноклональное антитело (mAb) иммуноглобулина IgG1 к рецептору HER2 с такой же аминокислотной последовательностью, как и трастузумаб, продуцируемое клетками млекопитающих (яичниками китайского хомячка), ковалентно связанных с производным экзатекана - ингибитором топоизомеразы I DXd, через расщепляемый линкер на основе тетрапептида. С каждой молекулой антитела связано порядка 8 молекул дерукстекана Каждый флакон содержит 100 мг трастузумаба дерукстекана. Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80 Описание внешнего вида, запаха, вкуса Спрессованная масса от белого до желтовато-белого цвета.

Рак молочной железы HER2-положительный рак молочной железы Препарат Энхерту® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее получали одну или несколько схем лечения на основе анти-HER2 препаратов. HER2-слабоположительный рак молочной железы и рак молочной железы со сверхнизкой экспрессией HER2 Препарат Энхерту® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим • гормон-рецептор-положительным (HR+) раком молочной железы с HER2-слабоположительным статусом (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) или со сверхнизкой экспрессией HER2 (ИГХ 0 с мембранным окрашиванием), которые получали как минимум одну линию гормонотерапии при метастатическом заболевании и для которых гормональная терапия не рассматривается в качестве следующей линии лечения • HER2-слабоположительным раком молочной железы (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-), которые ранее получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания или у которых развился рецидив заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Препарат Энхерту® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с распространенным НМРЛ, опухоли которых имеют активирующую мутацию HER2 (ERBB2) и которым требуется системная терапия после химиотерапии на основе платины с иммунотерапией или без нее. Рак желудка Препарат Энхерту® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода, у которых ранее применяли схему терапии на основе трастузумаба.

Механизм действия Препарат Энхерту, трастузумаб дерукстекан, является конъюгатом антитела к рецептору HER2 с лекарственным препаратом. Антитело представляет собой гуманизированный IgG1 к рецептору HER2, который связан с дерукстеканом – ингибитором топоизомеразы I (DXd) с помощью расщепляемого линкера на основе тетрапептида. В плазме крови конъюгат остается стабильным. Функция части антитела заключается в связывании с HER2, экспрессируемым на поверхности определенных опухолевых клеток. После связывания с HER2 рецепторами на опухолевых клетках трастузумаб дерукстекан подвергается интернализации и внутриклеточному расщеплению линкера лизосомальными ферментами, которые активируются в опухолевых клетках. После высвобождения проникающий через мембрану ингибитор топоизомеразы I DXd вызывает повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптоз клеток опухоли. Ингибитор топоизомеразы I DXd, производное экзатекана, примерно в 10 раз эффективнее SN-38, активного метаболита иринотекана. Исследования in vitro показывают, что антительная часть трастузумаба дерукстекана, имеющая ту же аминокислотную последовательность, что и трастузумаб, также связывается с FcγRIIIa и комплементом C1q. Антитело опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) в раковых клетках молочной железы человека, которые сверхэкспрессируют HER2. Кроме того, антитело ингибирует передачу сигналов через путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) в опухолевых клетках молочной железы человека, которые сверхэкспрессируют HER2. Клиническая эффективность и безопасность HER2-положительный рак молочной железы Исследование DESTINY-Breast03 (NCT03529110) Эффективность и безопасность препарата Энхерту оценивали в многоцентровом открытом активно-контролируемом рандомизированном двухгрупповом исследовании фазы III DESTINY-Breast03, в котором участвовали пациенты с HER2-положительным, неоперабельным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ), ранее уже получавшие терапию трастузумабом и таксанами для лечения метастатического заболевания или с рецидивом заболевания во время адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после ее завершения. Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-положительного статуса, определенного по результатам ИГХ анализа как 3+ балла или -ISH-положительный статус. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения стероидами по поводу ИБЛ/пневмонита или с наличием ИБЛ/пневмонита при скрининге; пациентов с нелечеными метастазами в головной мозг и с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов; пациентов с клинически значимыми заболеваниями сердца в анамнезе и пациентов, ранее получивших лечение анти-HER2 конъюгатом по поводу метастатического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для применения препарата Энхерту в дозе 5.4 мг/кг (N = 261) или трастузумаба эмтанзина в дозе 3.6 мг/кг (N = 263), применяемых в виде внутривенной инфузии один раз в 3 недели. Рандомизация была стратифицирована по статусу гормональных рецепторов, предшествующему лечению пертузумабом и наличию висцеральных метастазов в анамнезе. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, наступления летального исхода, отзыва согласия на участие в исследовании или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), которая оценивалась посредством независимой централизованной оценки в заслепленном режиме в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевой вторичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ПрО). Демографические данные и исходные характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами лечения. Исходные демографические данные и характеристики заболевания 524 рандомизированных пациентов были следующими: медиана возраста – 54 года (диапазон: от 20 до 83 лет); пациенты в возрасте 65 лет и старше – 20.2%; женский пол – 99.6%; представители монголоидной расы – 59.9%; представители европеоидной расы – 27.3%; представители негроидной расы или афроамериканцы – 3.6%; функциональный статус 0 баллов (62.8%) или 1 балл (36.8%) по классификации Восточной объединенной группы онкологов (ECOG); положительный статус гормональных рецепторов – у 51.9%; наличие висцеральных метастазов – у 73.3%; наличие метастазов в головной мозг на начальном уровне – у 15.6% пациентов; 48.3% пациентов получили одну линию предшествующей системной терапии по поводу метастатического заболевания, и 9.5% пациентов такого лечения не проходили. 61.1% пациентов ранее получали пертузумаб. После проведения заранее определенного промежуточного анализа ВБП, основанного на 245 событиях (73% от общего числа событий, запланированных для окончательного анализа), исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП на основании независимой централизованной оценки в заслепленном режиме (blinded independent central review, BICR) у пациентов, получавших препарат Энхерту, по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб эмтанзин. ВБП по данным BICR из первичного анализа (дата прекращения сбора данных 21 мая 2021 г.) и обновленные результаты ОВ, ЧОО и ПрО после прекращения сбора данных 25 июля 2022 г. представлены в таблице 4. Таблица 4: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast03 Параметр эффективности — Препарат Энхерту N = 261 — Трастузумаб эмтанзин N = 263 ВБП на основании BICRa Количество событий (%) — 87 (33.3) — 158 (60.1) Медиана, месяцы (95% ДИ) — Н/Д (18.5, Н/О) — 6.8 (5.6, 8.2) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.28 (0.22, 0.37) значение p — p < 0.0000011 ОВb Количество событий (%) — 72 (27.6) — 97 (36.9) Медиана, месяцы (95% ДИ) — Н/Д (40.5, Н/О) — Н/Д (34.0, Н/О) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.64 (0.47, 0.87) значение pс — p = 0.0037 ВБП, подтвержденная BICR (обновленная)b Количество событий (%) — 117 (44.8) — 171 (65.0) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 28.8 (22.4, 37.9) — 6.8 (5.6, 8.2) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.33 (0.26, 0.43) ЧОО, подтвержденная BICRb n (%) — 205 (78.5) — 92 (35.0) 95% ДИ — (73.1, 83.4) — (29.2, 41.1) Полный ответ n (%) — 55 (21.1) — 25 (9.5) Частичный ответ n (%) — 150 (57.5) — 67 (25.5) ПрО на основании BICR Медиана, месяцы (95% ДИ) — 36.6 (22.4, Н/О) — 23.8 (12.6, 34.7) ДИ – доверительный интервал, Н/О – не поддается оценке, Н/Д – не достигнуто 1 Представлено в виде значения с 6 знаками после запятой a Дата прекращения сбора данных - 21 мая 2021 г. b Дата прекращения сбора данных – 25 июля 2022 г. для заранее запланированного промежуточного анализа ОВ. c Значение p основано на стратифицированном лог-ранговом критерии; превышая границу эффективности 0.013. Рисунок 1: График Каплана-Мейера общей выживаемости (дата прекращения сбора данных 25 июля 2022 г.) Overall survival, % — Общая выживаемость, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (261) — Энхерту (261) Trastuzumab emtansine (263) — Трастузумаб эмтанзин (263) Рисунок 2: График Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования по BICR (дата прекращения сбора данных 25 июля 2022 г.) Progression-free survival per BICR, % — Выживаемость без прогрессирования по BICR, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (261) — Энхерту (261) Trastuzumab emtansine (263) — Трастузумаб эмтанзин (263) Аналогичные результаты ВБП наблюдались в заранее определенных подгруппах, включая предыдущую терапию пертузумабом, статус гормональных рецепторов и наличие висцерального заболевания. Исследование DESTINY-Breast02 (NCT03523585) Эффективность и безопасность препарата Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast02, рандомизированном многоцентровом открытом активно-контролируемом исследовании фазы III, в котором участвовали пациенты с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые не отвечали на лечение или были рефрактерны к предшествующей терапии T-DM1. Было необходимо наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-положительного статуса, определенного по результатам ИГХ анализа как 3+ балла или ISH-положительный статус. В исследование не включали пациентов с ИБЛ/пневмонитом в анамнезе, требующих лечения стероидами или ИБЛ/пневмонитом, находящиеся на динамическом наблюдении; пациентов с нелечеными метастазами в головной мозг и с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов; а также пациентов с клинически значимыми заболеваниями сердца в анамнезе. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения препарата Энхерту в дозе 5.4 мг/кг (n = 406) путем внутривенной инфузии каждые 3 недели, либо терапии по выбору врача (n = 202, трастузумаб плюс капецитабин или лапатиниб плюс капецитабин). Рандомизация была стратифицирована по статусу гормональных рецепторов, предшествующему лечению пертузумабом и наличию висцеральных метастазов в анамнезе. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, наступления летального исхода, отзыва согласия на участие в исследовании или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), которая оценивалась посредством независимой централизованной оценки в заслепленном режиме в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Общая выживаемость (ОВ) была ключевым вторичным показателем эффективности. ВБП, основанная на оценке исследователя, подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ПрО) были второстепенными целями. Демографические и исходные характеристики заболевания были схожими в группах лечения. Среди 608 рандомизированных пациентов медиана возраста составила 54 года (диапазон: от 22 до 88 лет); женщины (99.2%); представители европеоидной расы (63.2%), представители монголоидной расы (29.3%), представители негроидной расы или афроамериканцы (2.8%); функциональный статус 0 баллов (57.4%) или 1 балл (42.4%) по классификации Восточной объединенной группы онкологов (ECOG); положительный статус гормональных рецепторов (58.6%); наличие висцеральных метастазов (78.3%); наличие метастазов в головной мозг на начальном уровне (18.1%) и 4.9% пациентов получали одну линию предшествующей системной терапии при метастазах. Результаты эффективности приведены в таблице 5 и на рисунках 3 и 4. Таблица 5: Результаты эффективности в исследовании DESTINY-Breast02 Параметры эффективности — Препарат Энхерту N = 406 — Лечение по выбору врача N = 202 ВБП на основании BICR Количество событий (%) — 200 (49.3) — 125 (61.9) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 17.8 (14.3, 20.8) — 6.9 (5.5, 8.4) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.36 (0.28, 0.45) значение p — p < 0.0000011 Общая выживаемость (ОВ) Количество событий (%) — 143 (35.2) — 86 (42.6) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 39.2 (32.7, Н/О) — 26.5 (21.0, Н/О) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.66 (0.50, 0.86) значение pa — p = 0.0021 ВБП по оценке исследователя Количество событий (%) — 206 (50.7) — 152 (75.2) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 16.7 (14.3, 19.6) — 5.5 (4.4, 7.0) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.28 (0.23, 0.35) Частота объективного ответа (ЧОО), подтвержденная BICR n (%) — 283 (69.7) — 59 (29.2) 95% ДИ — (65.0, 74.1) — (23.0, 36.0) Полный ответ n (%) — 57 (14.0) — 10 (5.0) Частичный ответ n (%) — 226 (55.7) — 49 (24.3) Продолжительность ответа (ПрО) на основании BICR Медиана, месяцы (95% ДИ) — 19.6 (15.9, Н/О) — 8.3 (5.8, 9.5) Н/О – не поддается оценке 1 Представлено в виде значения с 6 знаками после запятой а Значение p основано на стратифицированном лог-ранговом критерии; превышая границу эффективности 0.013 Рисунок 3: График Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования по BICR Progression-free survival per BICR, % — Выживаемость без прогрессирования по BICR, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (406) — Энхерту (406) Treatment of physician’s choice (202) — Лечение по выбору врача (202) Рисунок 4: График Каплана-Мейера общей выживаемости Overall survival, % — Общая выживаемость, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (406) — Энхерту (406) Treatment of physician’s choice (202) — Лечение по выбору врача (202) Исследование DESTINY-Breast01 (NCT03248492) Эффективность и безопасность монотерапии препаратом Энхерту были продемонстрированы в многоцентровом открытом двухгрупповом исследовании фазы II DESTINY-Breast01, в котором принимали участие пациентки с HER2-положительным, неоперабельным и/или метастатическим раком молочной железы, которые ранее получили два или более режимов лекарственной терапии, содержащих анти-HER2 таргетные препараты, включая трастузумаб эмтанзин (100%), трастузумаб (100%) и пертузумаб (65.8%). Было необходимо наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-положительного статуса, определенного по результатам ИГХ анализа как 3+ балла или ISH положительный статус. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения по поводу ИБЛ или с наличием ИБЛ при скрининге; пациентов с нелечеными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов; а также пациентов с клинически значимыми заболеваниями сердца в анамнезе. Препарат Энхерту вводили в виде внутривенных инфузий в дозе 5.4 мг/кг один раз каждые 3 недели до прогрессирования заболевания, наступления летального исхода, отзыва согласия на участие в исследовании или развития неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой оценки эффективности была подтвержденная ЧОО в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST, версия 1.1) в популяции пациентов, начавших получать лечение (ITT-популяция), согласно оценке независимого центрального экспертного комитета. Вторичным показателем эффективности была ПрО. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания пациентов в исследовании DESTINY-Breast01 (N = 184): медиана возраста составила 55 лет (диапазон: 28–96 лет); 65 лет или старше (23.9%); все пациенты были женского пола (100%); 54.9% – представители европеоидной расы; 38.0% – представители монголоидной расы; 2.2% – представители негроидной расы или афроамериканцы; функциональный статус по шкале ECOG составил 0 баллов у 55.4% и 1 балл у 44.0% пациентов; статус гормональных рецепторов был положительным у 52.7% пациентов; висцеральные метастазы у 91.8% пациентов; нелеченые метастазы в головной мозг и стабильное состояние метастазов в головном мозге у 13.0% пациентов; медиана количества предшествующих линий терапии по поводу метастатического заболевания – 5 (диапазон: 2–17); сумма диаметров целевых поражений (< 5 см: 42.4%, ≥ 5 см: 50.0%). Более ранний анализ (медиана периода последующего наблюдения – 11.1 месяцев (диапазон: от 0.7 до 19.9 месяцев)) продемонстрировал подтвержденную ЧОО у 60.9% пациентов (95% ДИ: 53.4, 68.0); при этом у 6.0% пациентов был зарегистрирован полный ответ, у 54.9% – частичный ответ, у 36.4% пациентов отмечалась стабилизация заболевания, а у 1.6% пациентов – прогрессирование заболевания; 1.1% пациентов не подлежали оценке. Медиана ПрО на момент анализа составила 14.8 месяцев (95% ДИ: 13.8, 16.9), при этом у 81.3% пациентов, ответивших на лечение, ПрО составила ≥ 6 месяцев (95% ДИ: 71.9, 87.8). Результаты оценки эффективности на основании обновленных данных с медианой периода последующего наблюдения 20.5 месяцев (диапазон: от 0.7 до 31.4 месяцев) представлены в таблице 6. Таблица 6: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINYBreast01 (выборка пациентов, начавших получать лечение) Исследование DESTINYBreast01 N = 184 Подтвержденная ЧОО (95% ДИ)1,2 — 61.4% (54.0, 68.5) Полный ответ — 6.5% Частичный ответ — 54.9% ПрО3 Медиана, месяцы (95% ДИ) — 20.8 (15.0, не достигнуто) % пациентов с ПрО ≥ 6 месяцев (95% ДИ)4 — 81.5% (72.2, 88.0) 95% ДИ для ЧОО рассчитан методом Клоппера-Пирсона ДИ – доверительный интервал 95% ДИ рассчитаны методом Брукмейера-Кроули • Подтвержденные ответы (посредством независимой централизованной оценки в заслепленном режиме) определялись как зарегистрированный полный ответ или частичный ответ, подтвержденный повторной визуализацией не менее чем через 4 недели после визита, при котором ответ впервые был обнаружен. • Из 184 пациентов у 35.9% пациентов была стабилизация заболевания, у 1.6% пациентов – прогрессирование заболевания, а у 1.1% данные не поддавались оценке. • Включает 73 пациента с цензурированными данными. • На основе оценки методомКаплана-Мейера. В заранее определенных подгруппах пациентов на основании предшествующей терапии пертузумабом и статуса гормональных рецепторов наблюдалась схожая противоопухолевая активность. HER2-слабоположительный рак молочной железы и рак молочной железы со сверхнизкой экспрессией HER2 Исследование DESTINY-Breast06 (NCT04494425) Эффективность и безопасность препарата Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast06, рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы, в которое было рандомизировано 866 взрослых пациентов с распространенным или метастатическим гормон-рецептор-положительным (HR+) раком молочной железы с HER2-слабоположительным статусом (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) или со сверхнизкой экспрессией HER2, которую определяли на приборе PATHWAY/VENTANA с помощью клона 4B5 для определения HER2 статуса в центральной лаборатории. Сверхнизкую экспрессию HER2 (ИГХ 0 с мембранным окрашиванием, обозначенным в исследовании как ИГХ >0<1+) определяли как слабое едва различимое частичное мембранное окрашивание HER2 у 10% или менее опухолевых клеток. Пациенты соответствовали критериям включения, если у них отмечалось прогрессирование заболевания (a) как минимум после двух линий гормональной терапии при метастатическом заболевании или (б) одной линии гормональной терапии при метастатическом заболевании и прогрессировании заболевания в течение 24 месяцев от начала адъювантной гормональной терапии, либо в течение 6 месяцев от начала первой линии гормональной терапии в комбинации с ингибитором CDK 4/6 при метастатическом заболевании. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, могли соответствовать критериям включения при наличии периода без признаков заболевания более 12 месяцев. Из исследования исключали пациентов, ранее получавших химиотерапию по поводу распространенного или метастатического заболевания; пациентов с ИБЛ/пневмонитом в анамнезе, требующим лечения стероидами; либо пациентов с ИБЛ/пневмонитом при скрининге; а также пациентов с неконтролируемыми или клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов с нелечеными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов или функциональным статусом по шкале ECOG >1. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Энхерту в дозе 5.4 мг/кг (N = 436) внутривенно каждые три недели либо монотерапию химиопрепаратом по выбору врача (N = 430; капецитабин – 60%, наб-паклитаксел – 24%, паклитаксел – 16%). Рандомизация была стратифицирована по предшествующему лечению ингибиторами CDK4/6 (да или нет), по предшествующему лечению таксанами при неметастатическом заболевании (да или нет), а также статусу HER2 по результатам ИГХ образцов опухолевой ткани (ИГХ 2+/ISH-, ИГХ 1+, ИГХ >0 <1+). Лечение препаратом Энхерту проводилось до прогрессирования заболевания, наступления летального исхода, отзыва согласия на участие в исследовании или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была ВБП у пациентов с HER2-слабоположительным раком молочной железы, которая оценивалась посредством независимой централизованной оценки в заслепленном режиме в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевыми вторичными конечными точками эффективности были ВБП в общей популяции пациентов (HER2-слабоположительный рак молочной железы и рак молочной железы со сверхнизкой экспрессией HER2) согласно независимой централизованной оценке в заслепленном режиме в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1; ОВ у пациентов с HER2-слабоположительным раком молочной железы и ОВ в общей популяции пациентов. Вторичными конечными точками были ЧОО и ПрО. В общей популяции пациентов демографические данные и исходные характеристики опухоли были сходными в группах лечения. Медиана возраста 866 рандомизированных пациентов составила 57 лет (диапазон: 28 - 87); 31% были в возрасте 65 лет или старше; 99.9% были женского пола; 53% были представителями европеоидной расы, 35% – представителями монголоидной расы и 1% – представителями негроидной расы или афроамериканцами. На исходном уровне функциональный статус по шкале ECOG был 0 баллов (59%) или 1 балл (39%); у 18% пациентов балл ИГХ составил >0<1+; у 55% пациентов балл ИГХ составил 1+; у 27% пациентов балл ИГХ составил 2+/ISH-; 67% пациентов имели метастазы в печень; 32% – метастазы в легкие; 8% – метастазы в головной мозг и у 3% - метастазы только в костях. Медианное число предшествующих линий гормональной терапии у пациентов при метастатическом заболевании составляло 2 (диапазон: от 1 до 5), при этом 17% пациентов получили одну линию терапии, а 68% - две. 89% пациентов ранее получали гормональную терапию в комбинации с ингибиторами CDK4/6 при метастатическом заболевании, 47% пациентов ранее получали антрациклины, и 41% пациентов - таксаны при неметастатическом заболевании. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 7 и на рисунках 5 и 6. Таблица7: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Breast06 Параметр эффективности — HER2-слабоположительный статус — Общая популяция (HER2-слабоположительный статус и сверхнизкая экспрессия HER2) Препарат Энхерту (N = 359) — Химиотерапия (N = 354) — Препарат Энхерту (N = 436) — Химиотерапия (N = 430) Выживаемость без прогрессирования заболевания на основании BICR Количество событий (%) — 225 (62.7) — 232 (65.5) — 269 (61.7) — 271 (63.0) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 13.2 (11.4, 15.2) — 8.1 (7.0, 9.0) — 13.2 (12.0, 15.2) — 8.1 (7.0, 9.0) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.62 (0.52, 0.75) — 0.64 (0.54, 0.76) значение p — <0.0001 — <0.0001 Общая выживаемость* Количество событий (%) — 136 (37.9) — 146 (41.2) — 161 (36.9) — 174 (40.5) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 28.9 (25.7, 33.7) — 27.1 (23.5, 29.9) — 28.9 (26.4, 32.7) — 27.4 (23.9, 29.9) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.83 (0.66, 1.05) — 0.81 (0.66, 1.01) Подтвержденная частота объективного ответа, подтвержденная BICR† n (%) — 203 (56.5) — 114 (32.2) — 250 (57.3) — 134 (31.2) 95% ДИ — 51.2, 61.7 — 27.4, 37.3 — 52.5, 62.0 — 26.8, 35.8 Продолжительность ответа на основании BICR† Медиана, месяцы (95% ДИ) — 14.1 (11.8, 15.9) — 8.6 (6.7, 11.3) — 14.3 (12.5, 15.9) — 8.6 (6.9, 11.5) Прекращение сбора данных: 18 марта 2024 ДИ – доверительный интервал * Первый запланированный промежуточный анализ †Результаты не контролировали на предмет ошибки 1-го типа и должны интерпретироваться описательно. Во множестве заранее определенных подгрупп пациентов на основании экспрессии HER2 (ИГХ >0<1+, ИГХ 1+, ИГХ 2+/ISH-), предшествующего применения ингибиторов CDK4/6 (да или нет), предшествующему лечению таксанами при неметастатическом заболевании (да или нет) и количества предшествующих линий гормональной терапии при метастатическом заболевании, было продемонстрировано стабильное улучшение ВБП. В подгруппе пациентов со сверхнизкой экспрессией HER2 (n = 152), у пациентов, рандомизированных в группу препарата Энхерту (N = 76) медиана ВБП составила 13.2 месяца (95% ДИ: 9.8, 17.3) и 8.3 месяца (95% ДИ: 5.8, 15.2) у пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, с отношением рисков 0.78 (95% ДИ: 0.50, 1.21). Медиана ОВ составила 29.5 месяца (95% ДИ: 27.9, Н/О) у пациентов, рандомизированных в группу препарата Энхерту и 27.4 месяца (95% ДИ: 19.4, Н/О) у пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, с отношением рисков 0.75 (95% ДИ: 0.43, 1.29). Подтвержденная частота объективного ответа составила 61.8% (95% ДИ: 50.0, 72.8) и 26.3% (95% ДИ: 16.9, 37.7) у пациентов, рандомизированных в группу препарата Энхерту и группу химиотерапии, соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 14.3 месяца (95% ДИ: 9.2, 20.7) и 14.1 месяца (95% ДИ: 5.9, Н/О) у пациентов, рандомизированных в группу препарата Энхерту и группу химиотерапии, соответственно. Рисунок 5: График Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания (общая выборка) Progression Free Survival, % — Выживаемость без прогрессирования заболевания, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (436) — Энхерту (436) Chemotherapy (430) — Химиотерапия (430) Рисунок 6: График Каплана-Мейера для общей выживаемости (общая выборка) Overall survival, % — Общая выживаемость, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (436) — Энхерту (436) Chemotherapy (430) — Химиотерапия (430) Исследование DESTINY-Breast04 (NCT03734029) Эффективность и безопасность препарата Энхерту оценивали в исследовании DESTINY-Breast04, рандомизированном многоцентровом открытом исследовании фазы III. В исследовании приняли участие 557 взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-слабоположительным раком молочной железы. Исследование включало 2 когорты: 494 пациента с положительным статусом гормональных рецепторов (HR+) и 63 пациента с отрицательным статусом гормональных рецепторов (HR-). HER2-слабоположительный статус оценивали в центральной лаборатории как ИГХ 1+ (определяемое как слабое, частичное мембранное окрашивание более чем у 10% опухолевых клеток) или ИГХ2+/ISH- на приборе PATHWAY/VENTANA с помощью клона 4B5 для определения HER2 статуса в центральной лаборатории. Пациенты должны были получить химиотерапию по поводу метастатического заболевания или иметь рецидив заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии. Согласно критериям включения на момент рандомизации пациенты с HR+ должны были получить, по крайней мере, один режим гормональной терапии и у которых назначение эндокринной терапии не рассматривается в дальнейшем. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу препарата Энхерту в дозе 5.4 мг/кг (N=373) в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели или химиотерапии по выбору врача (N=184, эрибулин 51.1%, капецитабин 20.1%, гемцитабин 10.3%, наб-паклитаксел 10.3% или паклитаксел 8.2%). Рандомизация была стратифицирована по HER2 статусу, определенному по результатам иммуногистохимического анализа образцов опухолевой ткани (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-), количеству предшествующих линий химиотерапии при метастатическом заболевании (1 или 2) и HR-статусу/предшествующему лечению ингибиторами CDK4/6 (HR+ с предшествующим лечением ингибитором CDK4/6, HR+ без предшествующего лечения ингибитором CDK4/6 или HR-). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, наступления летального исхода, отзыва согласия на участие в исследовании или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включались пациенты с ИБЛ/пневмонитом в анамнезе, требовавшим лечения стероидами, или ИБЛ/пневмонитом при скрининге, а также с клинически значимым заболеванием сердца. В исследование также не включались пациенты с нелечеными метастазами в головной мозг или метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов или с функциональным статусом по шкале ECOG >1 балла. Первичным критерием эффективности была ВБП у пациентов с HR+ РМЖ, которая оценивалась посредством независимой централизованной оценки в заслепленном режиме в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевыми вторичными конечными точками эффективности были ВБП в общей популяции (все рандомизированные пациенты с HR+ и HR-, независимая централизованная оценка в заслепленном режиме в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1), ОВ у пациентов с HR+ и ОВ в общей популяции пациентов. Вторичными конечными точками были ЧОО, ПрО и исходы, сообщаемые пациентом. Демографические и исходные характеристики опухоли были сходными в группах лечения. Медиана возраста 557 рандомизированных пациентов составила 57 лет (диапазон: от 28 до 81 лет); 23.5% были в возрасте 65 лет или старше; 99.6% были женского пола и 0.4% мужского пола; 47.9% были представителями европеоидной расы, 40.0% – представителями монголоидной расы и 1.8% – представителями негроидной расы или афроамериканцами. На исходном уровне функциональный статус по шкале ECOG был 0 баллов (54.8%) или 1 балл (45.2%); 57.6% были ИГХ 1+, 42.4% были ИГХ 2+/ISH-; 88.7% пациентов с HR+ и 11.3% пациентов с HR-; 69.8% имели метастазы в печень, 32.9% – в легкие и 5.7% – в головной мозг. Процент пациентов, ранее принимавших антрациклины в (нео)адъювантной терапии, составил 46.3% и 19.4% при местнораспространенном и/или метастатическом заболевании. Медианное число предшествующих линий системной терапии у пациентов с метастатическим заболеванием составляло 3 (диапазон: от 1 до 9), при этом 57.6% пациентов получили одну и 40.9% получили 2 предшествующие схемы химиотерапии; у 3.9% было раннее прогрессирование заболевания (прогрессирование во время (нео)адъювантной терапии). У пациентов с HR+ медианное число предшествующих линий гормональной терапии составляло 2 (диапазон: от 0 до 9), и 70% пациентов ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6. Результаты эффективности приведены в таблице 8 и на рисунках 7 и 8. Таблица 8: Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINYBreast04 Параметр эффективности — Когорта HR + — Общая популяция (Когорты HR+ и HR-) Препарат Энхерту (N=331) — Химиотерапия (N=163) — Препарат Энхерту (N=373) — Химиотерапия (N=184) ОВ Количество событий (%) — 126 (38.1) — 73 (44.8) — 149 (39.9) — 90 (48.9) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 23.9 (20.8, 24.8) — 17.5 (15.2, 22.4) — 23.4 (20.0, 24.8) — 16.8 (14.5, 20.0) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.64 (0.48, 0.86) — 0.64 (0.49, 0.84) Значение p — 0.0028 — 0.001 ВБП по оценке BICR Количество событий (%) — 211 (63.7) — 110 (67.5) — 243 (65.1) — 127 (69.0) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 10.1 (9.5, 11.5) — 5.4 (4.4, 7.1) — 9.9 (9.0, 11.3) — 5.1 (4.2, 6.8) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.51 (0.40, 0.64) — 0.50 (0.40, 0.63) Значение p — <0.0001 — <0.0001 ЧОО, подтвержденная BICR1 n (%) — 175 (52.6) — 27 (16.3) — 195 (52.3) — 30 (16.3) 95% ДИ — 47.0, 58.0 — 11.0, 22.8 — 47.1, 57.4 — 11.3, 22.5 Полный ответ, n (%) — 12 (3.6) — 1 (0.6) — 13 (3.5) — 2 (1.1) Частичный ответ, n (%) — 164 (49.2) — 26 (15.7) — 183 (49.1) — 28 (15.2) ПрО по оценке BICR1 Медиана, месяцы (95% ДИ) — 10.7 (8.5, 13.7) — 6.8 (6.5, 9.9) — 10.7 (8.5, 13.2) — 6.8 (6.0, 9.9) • На основании данных из электронных индивидуальных регистрационных карт для когорты HR+ пациентов: N=333 в группе препарата Энхерту и N=166 в группе химиотерапии. ДИ – доверительный интервал В подгруппах пациентов, заранее определенных на основании HR статуса, предшествующей терапии ингибиторами CDK4/6, количества предшествующих линий химиотерапии, статуса ИГХ1+ и ИГХ2+/ISH- было показано улучшение ОВ и ВБП. В подгруппе пациентов с HR-, медиана ОВ составила 18.2 месяца (95% ДИ: 13.6, невозможно оценить) у пациентов, рандомизированных в группу препарата Энхерту, по сравнению с 8.3 месяцев (95% ДИ: 5.6, 20.6) у пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии с отношением рисков 0.48 (95% ДИ: 0.24, 0.95). Медиана ВБП составила 8.5 месяцев (95% ДИ: 4.3, 11.7) у пациентов, рандомизированных в группу препарата Энхерту и 2.9 месяцев (95% ДИ: 1.4, 5.1) у пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии с отношением рисков 0.46 (95% ДИ: 0.24, 0.89). В обновленном описательном анализе с медианой периода последующего наблюдения 32 месяца улучшения ОВ соответствовали данным первичного анализа. Отношение рисков в общей популяции составило 0.69 (95% ДИ: 0.55, 0.86) при медиане ОВ 22.9 месяца (95% ДИ: 21.2, 24.5) в группе Энхерту по сравнению с 16.8 месяцами (95% ДИ: 14.1, 19.5) в группе химиотерапии. Кривая Каплана-Мейера для обновленного анализа ОВ показана на рисунке 7. Рисунок 7: График Каплана-Мейера общей выживаемости (общая популяция) (обновленный анализ) Overall survival, % — Общая выживаемость, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (373) — Энхерту (373) Chemotherapy (184) — Химиотерапия (184) Рисунок 8: График Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования по оценке BICR (общая популяция) Progression-free survival per BICR, % — Выживаемость без прогрессирования по BICR, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (373) — Энхерту (373) Chemotherapy (184) — Химиотерапия (184) Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Исследование DESTINY-Lung02 (NCT04644237) Эффективность и безопасность препарата Энхерту оценивали в рандомизированном исследовании фазы II - DESTINY-Lung02, оценивающем два уровня доз. Назначение дозы лечения было скрыто от пациентов и исследователей. В исследование были включены взрослые пациенты с метастатическим HER2-мутантным НМРЛ, получившие хотя бы одну схему химиотерапии, включающую препараты платины. Идентификация активирующей мутации HER2 (ERBB2) была проспективно определена в опухолевой ткани местными лабораториями с применением валидированных тестов, таких как секвенирование следующего поколения, полимеразная цепная реакция или масс-спектрометрия. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для лечения препаратом Энхерту в дозе 5.4 мг/кг или 6.4 мг/кг каждые 3 недели соответственно. Рандомизация была стратифицирована по предшествующему лечению против рецептора запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) и/или лиганда против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) (да или нет). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, наступления летального исхода, отзыва согласия на участие в исследовании или развития неприемлемой токсичности. В исследование не были включены пациенты с ИБЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения стероидами или ИБЛ/пневмонитом при скрининге и с клинически значимым заболеванием сердца. Пациенты также не включались в исследование в случае нелеченых метастазов в головной мозг и с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов или с функциональным статусом по шкале ECOG >1. Первичным показателем эффективности была подтвержденная ЧОО по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичным показателем эффективности была ПрО. Демографические и исходные характеристики заболевания у 102 пациентов, включенных в группу препарата Энхерту 5.4 мг/кг, были следующими: медиана возраста 59.4 года (диапазон: от 31 до 84 лет); женщины (63.7%); представители монголоидной расы (63.7%), представители европеоидной расы (22.5%) или другой расы (13.7%); функциональный статус по шкале ECOG 0 баллов (28.4%) или 1 (71.6%); 97.1% имели мутацию в киназном домене ERBB2, 2.9% — во внеклеточном домене; 96.1% имели мутацию HER2 в экзоне 19 или экзоне 20; у 34.3% были стабильные метастазы в головной мозг; 46.1% были бывшими курильщиками, никто не курил в ходе исследования; 21.6% ранее перенесли резекцию легкого. При метастазах 32.4% ранее получали более 2-х системных терапий, 100% получали терапию на основе платины, 73.5% получали терапию анти-PD-1/PD-L1 и 50.0% ранее получали терапию на основе препаратов платины и анти-PD -1/PD-L1 терапию в комбинации. Результаты эффективности приведены в таблице 9. Медиана периода последующего наблюдения составила 11.5 месяцев (дата прекращения сбора данных: 23 декабря 2022 г.). Таблица 9: Результаты эффективности в исследовании DESTINY-Lung02 Параметры эффективности — Исследование DESTINY-Lung02 5.4 мг/кг N = 102 ЧОО, подтвержденная BICR n (%) — 50 (49.0) 95% ДИ* — (39.0, 59.1) Полный ответ, n (%) — 1 (1.0) Частичный ответ, n (%) — 49 (48.0) ПрО Медиана, месяцы (95% ДИ)a — 16.8 (6.4, Н/О) * 95% ДИ рассчитан по методу Клоппера-Пирсона ДИ = доверительный интервал, Н/О = невозможно оценить a 95% ДИ, рассчитанный по методу Брукмейера-Кроули Рак желудка Исследование DESTINY-Gastric04 (NCT04704934) Эффективность и безопасность препарата Энхерту оценивали в рандомизированном многоцентровом открытом активно-контролируемом исследовании III фазы - DESTINYGastric04. В исследование были включены взрослые пациенты с местнораспространенной, нерезектабельной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или после режима терапии, включающего трастузумаб. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Энхерту (N=246) или комбинации рамуцирумаб + паклитаксел (N=248). Рандомизация была стратифицирована по статусу HER2 (ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISHположительный), географическому региону (Азия [за исключением материкового Китая] vs Западная Европа vs материковый Китай/остальные страны мира) и времени до прогрессирования на фоне терапии первой линии (< 6 мес. или ≥ 6 мес.). Образцы опухолевой ткани должны были иметь подтвержденный в локальной или центральной лаборатории HER2-положительный статус, определяемый как ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISHположительный. В исследование не включали пациентов с ИБЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения стероидами или ИБЛ/пневмонитом при скрининге, а также с клинически значимыми заболеваниями сердца и с активными метастазами в головной мозг. Лечение проводили до прогрессирования заболевания, смерти или развития неприемлимой токсичности. Первичным показателем эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными показателями были ВБП, подтвержденная ЧОО и ПрО. Демографические данные и исходные характеристики заболевания были схожими в группах лечения. Среди 494 пациентов, включенных в исследование DESTINY-Gastric04, медиана возраста составила 63.7 лет (диапазон: 21.1–87.0 лет); 79.4% пациентов были мужского пола; 49.8% пациентов – представители европеоидной расы, 40.1% – представители монголоидной расы и 0.4% – представители негроидной расы или афроамериканцы. Функциональный статус по шкале ECOG составил 0 баллов у 37.4% пациентов и 1 балл – у 61.9% пациентов; у 61.1% пациентов была аденокарцинома желудка, у 38.9% – аденокарцинома гастроэзофагеального перехода; 84% пациентов имели статус опухоли ИГХ 3+, 16% – ИГХ 2+/ISHположительный; у 70% пациентов было два и более метастатических очага, у 61.7% – метастазы в печени, у 6.9% – метастазы в головной мозг; 15.6% пациентов ранее получали иммунотерапию. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 10 и на рисунке 9. Таблица 10. Результаты оценки эффективности в исследовании DESTINY-Gastric04 Параметр эффективности — Препарат Энхерту N=246 — Рамуцирумаб + паклитаксел N=248 Общая выживаемость (OВ) Количество событий (%) — 124 (50.4) — 142 (57.3) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 14.7 (12.1, 16.6) — 11.4 (9.9, 15.5) Отношение рисков (95% ДИ)* — 0.70 (0.55, 0.90) Значение p† — P=0.0044 ВБП по оценке исследователя Количество событий (%) — 166 (67.5) — 156 (62.9) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 6.7 (5.6, 7.1) — 5.6 (4.9, 5.8) Отношение рисков (95% ДИ)* — 0.74 (0.59, 0.92) Значение p † — p=0.0074 Подтвержденная ЧОО по оценке исследователя †† n (%) — 104 (44.3) — 69 (29.1) 95% ДИ — (37.8, 50.9) — (23.4, 35.3) Значение p§ — p=0.0006 Полный ответ n (%) — 7 (3.0) — 3 (1.3) Частичный ответ n (%) — 97 (41.3) — 66 (27.8) Продолжительность ответа (ПрО) по оценке исследователя Медиана, месяцы (95% ДИ) — 7.4 (5.7, 10.1) — 5.3 (4.1, 5.7) ДИ = доверительный интервал *Двустороннее значение p было рассчитано с помощью стратифицированного логрангового критерия и стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса, с поправкой на факторы стратификации, основанные на интерактивной технологии рандомизации (IRT): статус HER2 (ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISH-положительный). †На основании логрангового критерия, стратифицированного по статусу HER2 (ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISH положительный). ††Подходящими для оценки ЧОО были пациенты, рандомизированные не менее чем на 77 день (то есть 2 × 6 недель – 1 неделя) до даты прекращения сбора данных для проведения промежуточного анализа. Подтвержденная ЧОО рассчитывалась с использованием количества подходящих пациентов в качестве знаменателя: препарат Энхерту = 235, рамуцирумаб + паклитаксел = 237. § Значение p рассчитано на основании критерия Кохрана–Мантеля–Гензеля с поправкой на статус HER2 (ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISH-положительный). Рисунок 9: График Каплана-Мейера для общей выживаемости (полная анализируемая совокупность) Overall survival, % — Общая выживаемость, % Time (month) — Время (месяцы) Number at risk — Пациенты с риском Enhertu (246) — Энхерту (246) Ramucirumab plus paclitaxel (248) — Рамуцирумаб + паклитаксел (248) Исследование DESTINY-Gastric02 (NCT04014075) Эффективность и безопасность препарата Энхерту оценивали в многоцентровом открытом одногрупповом исследовании фазы II - DESTINY-Gastric02, проводимом в клинических центрах Европы и США. В исследование были включены пациенты с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода, у которых наблюдалось прогрессирование при предшествующем лечении трастузумабом. Пациенты должны были иметь подтвержденную в центральной лаборатории HER2-положительную реакцию, определяемую как ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISH-положительная. В исследование не включались пациенты с ИБЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения стероидами или ИБЛ/пневмонитом при скрининге, пациенты с клинически значимыми заболеваниями сердца в анамнезе и пациенты с активными метастазами в головной мозг. Препарат Энхерту вводили внутривенно в дозе 6.4 мг/кг каждые три недели до прогрессирования заболевания, наступления летального исхода, отзыва согласия на участие в исследовании или развития неприемлемой токсичности. Первичным показателем эффективности была подтвержденная ЧОО, оцененная ICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. ПрО и OВ были вторичными конечными точками. Из 79 пациентов, включенных в исследование DESTINY-Gastric02, демографические и исходные характеристики заболевания были следующими: медиана возраста 61 год (диапазон: от 20 до 78 лет); 72% были мужчинами; 87% представителями европеоидной расы, 5.0% - представителями монголоидной расы и 1.0% - представителями негроидной расы или афроамериканцами. Пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 баллов (37%), или 1 балл (63%); у 34% была аденокарцинома желудка, а у 66% - аденокарцинома гастроэзофагеального перехода; 86% были ИГХ 3+, 13% были ИГХ 2+/ISH-положительными, а 63% имели метастазы в печени. Результаты эффективности ЧОО и ПрО приведены в Таблице 11. Таблица 11: Результаты эффективности в исследовании DESTINY-Gastric02 (анализ полной выборки *) Параметр эффективности — Исследование DESTINY-Gastric02 N = 79 Дата прекращения сбора данных 08 ноября 2021 Подтвержденная частота объективного ответа a % (95% ДИ) b — 41.8 (30.8, 53.4) Полный ответ, n (%) — 4 (5.1) Частичный ответ, n (%) — 29 (36.7) ПрО Медиана c, месяцы (95% ДИ) d — 8.1 (5.9, Н/О) Н/О = Не подлежит оценке *Включает всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Энхерту a По оценке независимого централизованного обзора b Рассчитано по методу Клоппера-Пирсона. c На основе оценки Каплана-Мейера d Рассчитано по методу Брукмейера и Кроули DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) Эффективность и безопасность препарата Энхерту оценивали в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании фазы II - DESTINY-Gastric01, проведенном в Японии и Южной Корее. В данное вспомогательное исследование были включены взрослые пациенты с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода, у которых наблюдалось прогрессирование как минимум на двух предшествующих схемах лечения, включая трастузумаб, фторпиримидиновый препарат и препарат платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо препарата Энхерту (N = 126), либо химиотерапии по выбору врача с применением иринотекана (N = 55) или паклитаксела (N = 7). Образцы опухолей должны были иметь подтвержденную в центральной лаборатории HER2-положительную реакцию, определенную как ИГХ 3+ или ИГХ 2+/ISH-положительную. В исследование не включались пациенты с ИБЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения стероидами или ИБЛ/пневмонитом при скрининге, пациенты с клинически значимыми заболеваниями сердца в анамнезе и пациенты с активными метастазами в головной мозг. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, наступления летального исхода, отзыва согласия на участие в исследовании или развития неприемлемой токсичности. Первичным показателем эффективности была неподтвержденная ЧОО, оцененная ICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП), ПрО и подтвержденная ЧОО были вторичными показателями исхода. Демографические и исходные характеристики заболевания были схожими в группах лечения. Среди 188 пациентов медиана возраста составила 66 лет (диапазон: от 28 до 82 лет); 76% были мужчинами; 100% были представителями монголоидной расы. Пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 баллов (49%), или 1 балл (51%); у 87% была аденокарцинома желудка, а у 13% - аденокарцинома гастроэзофагеального перехода; 76% были ИГХ 3+ и 23% были ИГХ 2+/ISH-положительными; у 54% были метастазы в печени; у 29% были метастазы в легкие; сумма диаметров целевых поражений составляла < 5 см у 47%, от ≥ 5 до < 10 см у 30% и ≥ 10 см у 17%; 55% применяли две и 45% ранее получали три или более схемы лечения при местнораспространенных или метастатических заболеваниях. Результаты эффективности (дата прекращения сбора данных: 3 июня 2020 г.) для препарата Энхерту (n = 126) по сравнению с выбранной врачом химиотерапией (n = 62) были подтверждены показателем ЧОО 39.7% (95% ДИ: 31.1, 48.8) против 11.3% (95% ДИ: 4.7, 21.9). Уровень полного ответа составил 7.9% против 0%, а уровень частичного ответа составил 31.7% против 11.3%. Дополнительные результаты эффективности химиотерапии препаратом Энхерту по сравнению с химиотерапией по выбору врача: медиана ПрО 12.5 месяцев (95% ДИ: 5.6, Н/О) против 3.9 месяцев (95% ДИ: 3.0, 4.9). Медиана ВБП составила 5.6 месяцев (95% ДИ: 4.3, 6.9) против 3.5 месяцев (95% ДИ: 2.0, 4.3; отношение рисков = 0.47 (95% ДИ: 0.31, 0.71). Анализ общей выживаемости, предварительно заданный на уровне 133 летальных исходов, показал улучшение выживаемости при лечении препаратом Энхерту по сравнению с группой терапии по выбору врача (отношение рисков = 0.60). Медиана ОВ составила 12.5 месяцев (95% ДИ: 10.3, 15.2) в группе препарата Энхерту и 8.9 месяцев (95% ДИ: 6.4, 10.4) в группе терапии по выбору врача. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований во всех группах педиатрической популяции при раке молочной железы, НМРЛ и раке желудка. Лекарственный препарат Энхерту был зарегистрирован по так называемой схеме «условного одобрения». Это означает, что ожидаются дальнейшие доказательства эффективности этого лекарственного препарата. Европейское агентство по лекарственным средствам будет пересматривать новую информацию об этом лекарственном препарате не реже одного раза в год, и данная ОХЛП будет обновляться по мере необходимости.

Препарат Энхерту® должен назначаться врачом и применяться под наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Для исключения ошибочного применения лекарственного препарата важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовленное и вводимое лекарственное средство является препаратом Энхерту® (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумабом или трастузумабом эмтанзином. Препарат Энхерту® не следует заменять на трастузумаб или трастузумаб эмтанзин. Отбор пациентов HER2-положительный рак молочной железы Пациенты, получающие трастузумаб дерукстекан по поводу рака молочной железы, должны иметь документально подтвержденный HER2-положительный статус опухоли, определяемый как балл 3 + по иммуногистохимии (ИГХ) или оценку ≥ 2.0, установленную методом гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), оцениваемой медицинским устройством для диагностики in vitro с маркировкой CE. Если подобное устройство с маркировкой CE недоступно, статус HER2 следует оценить с помощью альтернативного валидированного теста. HER2-слабоположительный рак молочной железы или рак молочной железы со сверхнизкой экспрессией HER2 Пациенты, получающие трастузумаб дерукстекан, должны иметь документально подтвержденный HER2 слабоположительный статус опухоли, определяемый как балл ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-, или статус опухоли со сверхнизкой экспрессией HER2, определяемый как балл ИГХ 0 с мембранным окрашиванием (ИГХ >0<1+) по оценке медицинского устройства для диагностики с маркировкой CE. Если подобное устройство с маркировкой CE недоступно, статус HER2 следует оценить с помощью альтернативного валидированного теста. НМРЛ У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан по поводу распространенного НМРЛ, должна быть активирующая мутация HER2 (ERBB2), обнаруженная с помощью медицинского устройства для диагностики in vitro, маркированного CE. Если подобное устройство с маркировкой CE недоступно, статус HER2 следует оценить с помощью альтернативного валидированного теста. Рак желудка Пациенты, получающие трастузумаб дерукстекан по поводу рака желудка или гастроэзофагеального перехода, должны иметь документально подтвержденный HER2-положительный статус опухоли, определяемый как оценка 3 + по иммуногистохимии (ИГХ) или соотношение ≥ 2 по гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), оцениваемой с помощью медицинского устройства для диагностики in vitro с маркировкой CE. Если подобное устройство с маркировкой CE недоступно, статус HER2 следует оценить с помощью альтернативного валидированного теста. Режим дозирования Рак молочной железы Рекомендуемая доза препарата Энхерту® составляет 5.4 мг/кг массы тела, вводимая в виде внутривенной инфузии один раз каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. НМРЛ Рекомендуемая доза препарата Энхерту® составляет 5.4 мг/кг массы тела, вводимая в виде внутривенной инфузии один раз каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рак желудка Рекомендуемая доза препарата Энхерту® составляет 6.4 мг/кг массы тела, вводимая в виде внутривенной инфузии один раз каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Первое введение препарата должно осуществляться в виде внутривенной инфузии продолжительностью 90 минут. Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие дозы препарата Энхерту® можно вводить в виде 30-минутных инфузий. Скорость инфузии препарата Энхерту® следует снизить или прервать введение препарата, если у пациента развиваются симптомы, связанные с инфузией. Применение препарата Энхерту® следует полностью прекратить в случае развития тяжелых инфузионных реакций. Премедикация Препарат Энхерту® обладает эметогенным действием, которое включает отсроченную тошноту и/или рвоту. Перед введением каждой дозы препарата Энхерту® пациентам следует провести премедикацию с помощью комбинированного режима из двух или трех лекарственных препаратов (например, дексаметазона с антагонистом рецептора 5-НТ3 и/или антагонистом рецептора NK1, а также других лекарственных препаратов по показаниям), для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Коррекции дозы Лечение нежелательных реакций может потребовать временной приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии препаратом Энхерту® в соответствии с рекомендациями, представленными в таблицах 1 и 2. В случае снижения дозы препарата Энхерту® при последующих введениях увеличивать дозу не следует. Таблица 1: Схема снижения дозы График снижения дозы — Рак молочной железы и НМРЛ — Рак желудка Рекомендуемая начальная доза — 5.4 мг/кг — 6.4 мг/кг Первое снижение дозы — 4.4 мг/кг — 5.4 мг/кг Второе снижение дозы — 3.2 мг/кг — 4.4 мг/кг Потребность в дальнейшем снижении дозы — Прекращение лечения — Прекращение лечения Таблица 2: Рекомендации по коррекции дозы и режима терапии в случае развития нежелательных реакций Нежелательная реакция — Степень — Изменение режима терапии Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит — Бессимптомное течение ИБЛ/пневмонит (1 степени) — Рекомендуется приостановить терапию препаратом Энхерту®, пока степень нежелательной реакции не уменьшится до 0 степени, затем: в случае разрешения нежелательной реакции в течение ≤ 28 дней от ее начала рекомендуется возобновить терапию в прежней дозе; в случае разрешения нежелательной реакции в течение > 28 дней от ее начала рекомендуется снижение дозы на один уровень (см. таблицу 1); в случае подозрения на ИБЛ/пневмонит следует рассмотреть незамедлительное назначение глюкокортикостероидов. ИБЛ/пневмонит с симптомами (≥ 2 степени) — Необходимо прекратить терапию препаратом Энхерту®. Незамедлительное назначение глюкокортикостероидов при подозрении на ИБЛ/пневмонит. Нейтропения — 3 степень (снижение абсолютного количества нейтрофилов до 1.0–0.5 × 109/л) — Рекомендуется приостановить терапию препаратом Энхерту®, пока степень нежелательной реакции не уменьшится до ≤ 2 степени, затем возобновление терапии в прежней дозе. 4 степень (абсолютное количество нейтрофилов менее 0.5 × 109/л) — Рекомендуется приостановить терапию препаратом Энхерту®, пока степень нежелательной реакции не уменьшится до ≤ 2 степени. Снижение дозы на один уровень (см. таблицу 1). Фебрильная нейтропения — Снижение абсолютного количества нейтрофилов менее 1.0 × 109/л и повышение температуры тела выше 38.3 °C; либо повышенная температура тела на уровне 38 °C или выше в течение более одного часа — Рекомендуется приостановить терапию препаратом Энхерту® до разрешения нежелательной реакции. Снижение дозы на один уровень (см. таблицу 1). Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) — ФВЛЖ > 45% и абсолютное снижение показателя на 10–20% от исходного значения — Рекомендуется продолжить терапию препаратом Энхерту®. ФВЛЖ = 40–45% — И абсолютное снижение показателя на < 10% от исходного значения — Рекомендуется продолжить терапию препаратом Энхерту®. Повторная оценка ФВЛЖ в течение 3 недель. И абсолютное снижение показателя на 10–20% от исходного значения — Рекомендуется приостановить терапию препаратом Энхерту®. Повторная оценка ФВЛЖ в течение 3 недель. Если показатель ФВЛЖ не восстанавливается до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, рекомендуется прекратить применение препарата Энхерту®. Если показатель ФВЛЖ восстанавливается до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, рекомендуется возобновить терапию препаратом Энхерту® в прежней дозе. ФВЛЖ < 40% или абсолютное снижение показателя на > 20% от исходного значения — Рекомендуется приостановить терапию препаратом Энхерту®. Повторная оценка ФВЛЖ в течение 3 недель. В случае подтверждения ФВЛЖ на уровне < 40% или абсолютного снижения показателя на > 20% от исходного значения необходимо прекратить терапию препаратом Энхерту®. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с симптомами — Необходимо прекратить применение препарата Энхерту®. Степень токсичности соответствует общим терминологическим критериям для нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (NCI-CTCAE, версия 5.0). Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз препарата Задержка или пропуск планового введения Если доза препарата не была введена в запланированную дату или пропущена, ее следует ввести как можно скорее, не дожидаясь следующего запланированного введения. График последующих введений следует скорректировать таким образом, чтобы интервал между ними составлял 3 недели. Препарат следует вводить в той же дозе и с той же скоростью, при которых пациент хорошо перенес предыдущую инфузию лекарственного препарата Энхерту®. Применение у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы препарата Энхерту® у пациентов в возрасте 65 лет или старше не требуется. Имеются ограниченные данные у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) ≥ 60 и < 90 мл/мин) или средней степени (КК ≥ 30 и < 60 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Потенциальную необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности невозможно определить, поскольку данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с нарушением функции почек средней степени более часто отмечалось возникновение ИБЛ/пневмонита 1 или 2 степени, что приводило к увеличению случаев прекращения терапии. У пациентов с нарушением функции почек средней степени на исходном уровне, получавших препарат Энхерту® в дозе 6.4 мг/кг, наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных реакций по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентов с нарушением функции почек средней степени или тяжелой почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет нежелательных реакций, включая ИБЛ/пневмонит. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с общим билирубином в 1.5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), независимо от уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) коррекция дозы не требуется. Потенциальную необходимость коррекции дозы у пациентов с общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы в 1.5 раза, независимо от значения АСТ, невозможно определить из-за недостаточности данных; поэтому требуется тщательное наблюдение за такими пациентами. Дети Безопасность и эффективность препарата Энхерту® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Метод и путь введения Препарат Энхерту® предназначен для внутривенного применения. Приготовление концентрата (восстановление), приготовление раствора для инфузий (разведение) и введение данного препарата в виде внутривенной инфузии должны выполняться медицинским работником. Препарат Энхерту® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Для исключения ошибочного применения лекарственного препарата важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовленное и вводимое лекарственное средство является препаратом Энхерту® (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумабом или трастузумабом эмтанзином. Следует соблюдать соответствующие процедуры приготовления химиотерапевтических лекарственных препаратов. Для последующих процедур восстановления и разведения следует соблюдать правила асептики. Инструкции по восстановлению и разведению лекарственного препарата Энхерту® перед введением см. в «Инструкции по применению для медицинских работников», прилагаемой ниже. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случаях появления каких-либо вопросов касательно способа применения препарата Энхерту®, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

Нежелательные реакции на препарат Энхерту® 5.4 мг/кг Очень часто • инфекция верхних дыхательных путей (включая грипп, гриппоподобные заболевания, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит и инфекцию верхних дыхательных путей) • анемия (включая анемию, снижение уровня гемоглобина, снижение количества эритроцитов и снижение гематокрита), нейтропения (включая нейтропению и снижение количества нейтрофилов), тромбоцитопения (включая тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов), лейкопения (включая лейкопению и снижение количества лейкоцитов) • гипокалиемия (включая гипокалиемию и снижение уровня калия в крови), снижение аппетита • головная боль (включая головную боль, синусовую головную боль и мигрень) • интерстициальная болезнь легких (включая острую дыхательную недостаточность, альвеолит, бронхоэктаз, прогрессирование заболевания, гиперчувствительный пневмонит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, интерстициальную болезнь легких, инфекцию нижних дыхательных путей, поражение легких, инфильтрацию легких, помутнение легких, лимфангит, организующуюся пневмонию, пневмонию, бактериальную пневмонию, грибковую пневмонию, пневмонит, фиброз легких, новообразования легких), кашель • тошнота, рвота, запор, диарея, боль в животе (включая дискомфорт в животе, боль в желудочно-кишечном тракте, боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота), стоматит (включая стоматит, афтозную язву, изъязвление полости рта, эрозию слизистой оболочки полости рта и сыпь на слизистой оболочке полости рта), диспепсия • повышение уровня трансаминаз (включая повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции печени, отклонения значений функциональных проб печени, повышение значений функциональных проб печени и гипертрансаминаземию) • алопеция • скелетно-мышечная боль (включая боль в спине, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, мышечные спазмы, боль в костях, боль в шее, скелетно-мышечную боль в груди и дискомфорт в конечностях) • утомляемость (включая астению, утомляемость, недомогание и вялость), лихорадка • снижение фракции выброса (включая лабораторные показатели снижения ФВЛЖ и/или уменьшение предпочтительных сроков фракции выброса, сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и дисфункцию левого желудочка), снижение массы тела Часто • пневмония • лимфопения (включая лимфопению и снижение количества лимфоцитов), фебрильная нейтропения, панцитопения • обезвоживание • головокружение, дисгевзия • сухость глаз, затуманенное зрение (включая нечеткость зрения и нарушение зрения) • одышка, носовое кровотечение • вздутие живота, гастрит, метеоризм • сыпь (включая сыпь, пустулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, макулярную сыпь и зудящую сыпь), зуд, гиперпигментация кожи (включая гиперпигментацию кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации) • периферический отек • повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови (включая повышение билирубина в крови, гипербилирубинемию, повышение уровня конъюгированного билирубина и повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови), повышение уровня креатинина в крови • реакции, связанные с инфузией (включая реакции, связанные с инфузией, и гиперчувствительность) Нежелательные реакции на препарат Энхерту® 6.4 мг/кг Очень часто • инфекция верхних дыхательных путей (включая грипп, гриппоподобные заболевания, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит и инфекцию верхних дыхательных путей) • анемия (включая анемию, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита и снижение количества эритроцитов), нейтропения (включая нейтропению и снижение количества нейтрофилов), тромбоцитопения (включая тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов), лейкопения (включая лейкопению и снижение количества лейкоцитов), лимфопения (включая лимфопению и снижение количества лимфоцитов) • гипокалиемия (включая гипокалиемию и снижение уровня калия в крови), снижение аппетита • интерстициальная болезнь легких (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, затемнение легкого, организующуюся пневмонию, пневмонию, пневмонит, легочную токсичность, лучевой пневмонит и дыхательную недостаточность), кашель • тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе (включая дискомфорт в животе, боль в желудочно-кишечном тракте, боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота), стоматит (включая стоматит, афтозную язву и изъязвление полости рта) • повышение уровня трансаминаз (включая повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции печени, отклонения значений функциональных проб печени, повышение значений функциональных проб печени и гипертрансаминаземию) • алопеция • скелетно-мышечная боль (включая боль в спине, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, мышечные спазмы, боль в костях, боль в шее, скелетно-мышечную боль в груди и дискомфорт в конечностях) • утомляемость (включая астению, утомляемость, недомогание и вялость), лихорадка, периферический отек • снижение фракции выброса (включая лабораторные показатели снижения ФВЛЖ и/или уменьшение предпочтительных сроков фракции выброса, дисфункцию левого желудочка, сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность и застойную сердечную недостаточность), снижение массы тела Часто • пневмония • фебрильная нейтропения, панцитопения • обезвоживание • головокружение, головная боль (включая головную боль и мигрень), дисгевзия • сухость глаз, затуманенное зрение (включая нечеткость зрения и нарушение зрения) • одышка, носовое кровотечение • диспепсия, вздутие живота, гастрит, метеоризм • сыпь (включая сыпь, пустулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь и зудящую сыпь), зуд, гиперпигментация кожи (включая гиперпигментацию кожи и нарушение пигментации) • повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови (включая повышение билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение уровня конъюгированного билирубина), повышение уровня креатинина в крови Нечасто • реакции, связанные с инфузией (включая реакции, связанные с инфузией, и гиперчувствительность) При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Максимально переносимая доза трастузумаба дерукстекана не установлена. Нет данных о применении однократной дозы выше 8.0 мг/кг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков или симптомов нежелательных реакций и оказывать соответствующую симптоматическую терапию.

Препарат Энхерту® применяется только по назначению врача. В следующих случаях следует проконсультироваться с врачом перед применением препарата и во время лечения: • появился кашель, одышка, лихорадка или другие новые или ухудшающиеся проблемы с дыханием. Это могут быть симптомы серьезного и потенциально смертельного заболевания легких, называемого интерстициальная болезнь легких. Заболевания легких или проблемы с почками в анамнезе могут увеличить риск развития интерстициальной болезни легких. При наличие таких симптомов лечащему врачу рекомендуется тщательно наблюдать за легкими пациента в ходе терапии данным препаратом. • озноб, лихорадка, язвы во рту, боль в животе или боль при мочеиспускании. Это могут быть симптомы инфекции, вызванной уменьшением количества белых кровяных клеток, называемых нейтрофилами. • появившаяся или усиливающаяся одышка, кашель, усталость, отек лодыжек или ног, нерегулярное сердцебиение, внезапное увеличение веса, головокружение или потеря сознания. Это могут быть симптомы нарушения работы сердца (снижение фракции выброса левого желудочка). • наличие нарушений функции печени. В этом случае лечащему врачу рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием печени пациента в ходе терапии данным препаратом. • недавний прием, прием в настоящее время или планирование приема каких-либо других лекарственных препаратов. • беременность, подозрение на беременность, установленная беременность или наличие планов относительно беременности. Немедленно сообщите своему лечащему врачу. • кормление грудью запрещено во время лечения препаратом Энхерту® и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы. Это связано с тем, что неизвестно, проникает ли препарат Энхерту® в грудное молоко. • во время лечения препаратом Энхерту® необходимо использовать эффективные средства контрацепции (противозачаточные средства), чтобы избежать беременности. Женщины, принимающие препарат Энхерту®, должны продолжать контрацепцию в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы препарата Энхерту®. Мужчинам, принимающим препарат Энхерту®, партнерша которых может забеременеть, следует использовать эффективные методы контрацепции как во время лечения, так и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы препарата Энхерту®. Специальные предупреждения Для исключения ошибочного применения лекарственного препарата важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовленное и вводимое лекарственное средство является препаратом Энхерту® (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумабом или трастузумабом эмтанзином. Прослеживаемость В целях улучшения мер по прослеживаемости биологических лекарственных препаратов название и номер серии вводимого препарата должны быть четко зафиксированы. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит При применении препарата Энхерту® были зарегистрированы нежелательные явления в виде интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и/или пневмонита. При развитии ИБЛ/пневмонита были зарегистрированы летальные исходы. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о кашле, одышке, лихорадке и/или о любых новых или усилении существующих симптомов со стороны дыхательной системы. Пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков и симптомов ИБЛ/пневмонита. При клинических проявлениях пациентов следует немедленно обследовать в целях исключения ИБЛ/пневмонита. Пациентам с подозрением на ИБЛ/пневмонит назначают рентгенологическое исследование, предпочтительна компьютерная томография (КТ). Следует рассмотреть возможность консультации пульмонолога. При бессимптомном течении ИБЛ/пневмонита (1 степени) следует рассмотреть возможность применения глюкокортикостероидов (например, преднизолон в дозе ≥ 0.5 мг/кг/сутки или другой препарат в эквивалентной дозе). Введение препарата Энхерту® следует отложить до тех пор, пока степень нежелательной реакции не снизится до степени 0, и тогда можно возобновить лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2. При ИБЛ/пневмоните с наличием симптомов (≥ 2 степени) следует незамедлительно начать терапию глюкокортикостероидами (например, преднизолон в дозе ≥ 1 мг/кг/сутки или другой препарат в эквивалентной дозе) и продолжать ее в течение не менее 14 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение не менее 4 недель. В случае подтверждения диагноза ИБЛ/пневмонита с наличием симптомов (≥ 2 степени) следует прекратить применение препарата Энхерту®. Пациенты с наличием в анамнезе ИБЛ/пневмонита или пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени могут иметь повышенный риск развития ИБЛ/пневмонита и должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Нейтропения Случаи нейтропении, включая фебрильную нейтропению с летальным исходом были зарегистрированы при применении препарата Энхерту®. Перед началом терапии лекарственным препаратом Энхерту® и перед введением каждой дозы, а также по клиническим показаниям следует контролировать параметры общего анализа крови. В зависимости от степени нейтропении может потребоваться приостановка терапии или снижение дозы препарата Энхерту®. Дисфункция левого желудочка При применении анти-HER2 лекарственных препаратов наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Стандартное функциональное тестирование сердца (эхокардиограмма или сканирование MUGA [многократное сканирование]) следует проводить для оценки ФВЛЖ до начала применения Энхерту® и регулярно во время лечения в соответствии с клиническими показаниями. Снижение ФВЛЖ следует купировать путем приостановки лечения. Терапию препаратом Энхерту® следует прекратить при подтверждении снижения ФВЛЖ менее 40% или абсолютного снижения показателя более чем на 20% от исходного уровня. Также следует прекратить применение препарата Энхерту® у пациентов с симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. Таблицу 2). Эмбриофетальная токсичность Применение препарата Энхерту® во время беременности может нанести вред плоду. Согласно сообщениям, полученным в пострегистрационном периоде, применение трастузумаба, блокатора рецепторов HER2, во время беременности вызывало маловодие, которое приводило к фатальной гипоплазии легких, аномалиям скелета и смерти новорожденных. На основании имеющихся данных и знаний о механизме действия препарата Энхерту® предполагается, что входящий в его состав ингибитор топоизомеразы I DXd, также может нанести вред эмбриону и плоду при применении препарата у беременных женщин. До начала применения препарата Энхерту® у пациенток с детородным потенциалом следует исключить беременность. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода. Пациенткам с детородным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 7 месяцев после введения последней дозы препарата Энхерту®. Пациентам мужского пола, ведущим половую жизнь с женщинами с детородным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы препарата Энхерту®. Пациенты с нарушением функции печени средней степени или тяжелой печеночной недостаточностью Данные о применении у пациентов с нарушением функции печени средней степени ограничены, а о применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью – отсутствуют. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными путями выведения ингибитора топоизомеразы I DXd, препарат Энхерту® следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени средней степени и тяжелой печеночной недостаточностью. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Энхерту® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при вождении автомобиля или управлении механизмами в тех случаях, когда они испытывают утомляемость, головную боль или головокружение во время лечения препаратом Энхерту®.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин) До начала применения препарата Энхерту® у пациенток с детородным потенциалом следует исключить беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 7 месяцев после введения последней дозы препарата Энхерту®. Пациентам мужского пола, ведущим половую жизнь с женщинами с детородным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы препарата Энхерту®. Беременность Отсутствуют доступные данные о применении препарата Энхерту® у беременных женщин. Однако трастузумаб, блокатор рецепторов HER2, может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Согласно сообщениям, полученным в пострегистрационном периоде, применение трастузумаба во время беременности вызывало маловодие, которое приводило к фатальной гипоплазии легких, аномалиям скелета и смерти новорожденных. На основании имеющихся данных и знаний о механизме действия препарата Энхерту® предполагается, что входящий в его состав ингибитор топоизомеразы I DXd, также может нанести вред эмбриону и плоду при введении беременной женщине. Не рекомендуется назначать препарат Энхерту® беременным женщинам, пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода перед планированием беременности. В случае наступления беременности женщина должна немедленно обратиться к врачу. Если беременность наступила во время лечения или в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата Энхерту®, рекомендовано тщательное наблюдение. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли трастузумаб дерукстекан с грудным молоком. Человеческий IgG секретируется в грудное молоко, поэтому вероятность его абсорбции и серьезных нежелательных реакций у младенца неизвестна. В связи с этим женщинам не следует кормить грудью во время лечения препаратом Энхерту® или в течение 7 месяцев после введения последней дозы. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и/или пользы лечения препаратом Энхерту® для матери. Фертильность Специальных исследований влияния трастузумаба дерукстекана на фертильность не проводилось. Неизвестно, попадает ли трастузумаб дерукстекан или его метаболиты в семенную жидкость. Перед началом лечения пациентам мужского пола рекомендуется проконсультироваться со специалистом по вопросу криоконсервации спермы. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму для криоконсервации или выступать ее донорами в течение всего периода лечения и не менее 4 месяцев после введения последней дозы препарата Энхерту®.

Совместное применение препарата Энхерту® с ритонавиром, ингибиторами OATP1B, CYP3A и P-gp или итраконазолом, мощным ингибитором CYP3A и P-gp, не приводило к клинически значимому (приблизительно на 10-20%) увеличению экспозиции трастузумаба дерукстекана или высвобожденного ингибитора топоизомеразы I DXd. Коррекция дозы при одновременном применении трастузумаба дерукстекана с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами транспортёров изофермента CYP3A или OATP1B, или P-gp не требуется.

Срок хранения 4 года. Срок годности восстановленного концентрата – до 48 часов при температуре хранения от 2 °С до 8 °С. Срок годности восстановленного и разбавленного раствора – не более 4 часов (включая время растворения и разведения) или в холодильнике при температуре от 2 ºC до 8 ºC не более 24 часов, в защищенном от света месте. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!