Механизм действия
Тадалафил является обратимым селективным ингибитором циклического гуанозин монофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом ведет к повышению уровней цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого является релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта в отсутствии сексуального стимулирования.
Фармакодинамические эффекты
Тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 является ферментом, обнаруженным в гладких мышцах кавернозного тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ5 является более сильным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил является в 10000 раз более действенным в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4 ферментов, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ5, чем ФДЭ3 - фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу. Тадалафил также в 10000 раз более сильно воздействует на ФДЭ-5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ-7 через ФДЭ-10.
Клиническая эффективность и безопасность
Тадалафил не вызывает значительного изменения систолического и диастолического давления у здоровых лиц в сравнении с плацебо в положении лёжа (среднее максимальное снижение составляет 1,6/0,8 мм рт. ст., соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0,2/4,6 мм рт. ст., соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения частоты сердечных сокращений.
Исследование влияния тадалафила на зрение показало, что он не вызывает изменений распознавания цветов (синий/зеленый), что было выявлено в ходе 100-оттеночного теста Фарнсворта-Манселла. Этот вывод согласуется с низкой тропностью тадалафила с ФДЭ-6 по сравнению с ФДЭ-5. Сообщения об изменении цветового зрения были редкими (<0,1%) во всех клинических испытаниях.
Три исследования были проведены на пациентах мужского пола в целях оценки потенциального влияния на сперматогенез ежедневного приема тадалафила 10 мг (одно 6-месячное исследование) и 20 мг (одно 6-месячное и одно 9-месячное исследование). В двух из этих исследований наблюдалось, связанное с лечением тадалафилом, уменьшение количества сперматозоидов и их концентрации маловероятного клинического значения. Эти эффекты не были связаны с изменениями других параметров, таких как подвижность, морфология и ФСГ.
Эректильная дисфункция
Для определения продолжительности реагирования организма на тадалафил было проведено три клинических исследования, в ходе которых 1054 пациента принимали препарат на дому. По сравнению с плацебо тадалафил продемонстрировал статистически значимое улучшение эректильной функции и возможности совершить полноценный половой акт в период до 36 часов после приема, а также способности пациентов к достижению и поддержанию эрекции для полноценного полового акта уже через 16 минут после приема препарата.
В 12-недельном исследовании, проведенном на 186 пациентах (142 принимали тадалафил и 44 - плацебо) с эректильной дисфункцией, развившейся вследствие повреждения спинного мозга, тадалафил значительно улучшил эректильную функцию, что привело к росту среднего показателя доли успешных попыток у лиц, получавших тадалафил 10 или 20 мг (гибкий режим дозирования по необходимости) на 48% по сравнению с 17% в группе плацебо.
Эффективность тадалафила в дозах от 2 до 100 мг была оценена в 16 клинических исследованиях с участием 3250 пациентов, включая пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая), этиологии, возраста (от 21 года до 86 лет) и этнических групп. Большинство пациентов сообщили о наличии у них эректильной дисфункции в течение не менее 1 года. В первичных исследованиях эффективности в общей популяции 81% пациентов сообщили, что тадалафил улучшил эрекцию, в то время как на фоне приема плацебо таких пациентов было 35%. Кроме того, пациенты с эректильной дисфункцией всех категорий тяжести отмечали улучшение эрекции при приеме тадалафила (86%, 83% и 72% при легкой, средней и тяжелой форме, соответственно, по сравнению с 45%, 42% и 19% в группе, получавшей плацебо). В первичных исследованиях эффективности 75% попыток осуществления полового акта были успешными у пациентов, принимавших тадалафил, по сравнению с 32% в группе, получавшей плацебо.
Для оценки применения тадалафила один раз в день в дозах 2,5, 5 и 10 мг первоначально было проведено 3 клинических исследования с участием 853 пациентов различного возраста (от 21 до 82 лет) и этнической принадлежности с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (легкой, средней, тяжелой степени) и этиологии. В двух первичных исследованиях эффективности среди населения средняя доля успешных попыток полового акта составила 57 и 67 % при приеме тадалафила в дозе 5 мг, 50 % при приеме тадалафила в дозе 2,5 мг по сравнению с 31 и 37 % при приеме плацебо. В исследовании с участием пациентов с эректильной дисфункцией, вторичной по отношению к диабету, средняя доля успешных попыток на одного пациента составила 41 и 46% при приеме тадалафила в дозе 5 мг и 2,5 мг соответственно по сравнению с 28% при приеме плацебо. Большинство пациентов в этих трех исследованиях ответили на предыдущее лечение ингибиторами ФДЭ-5 по требованию. В последующем исследовании 217 пациентов, ранее не получавших ингибиторы ФДЭ-5, были рандомизированы для приема тадалафила в дозе 5 мг один раз в день по сравнению с плацебо. Средняя доля успешных попыток полового акта на одного субъекта составила 68 % для пациентов по сравнению с 52 % для пациентов, принимавших плацебо.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Тадалафил изучался в 4 клинических исследованиях продолжительностью 12 недель, в которых приняли участие более 1500 пациентов с признаками и симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Улучшение общего международного показателя симптомов простаты при приеме тадалафила в дозе 5 мг в четырех исследованиях составило -4,8, -5,6, -6,1 и -6,3 по сравнению с -2,2, -3,6, -3,8 и -4,2 при приеме плацебо. Улучшение общего международного показателя симптомов простаты произошло уже через 1 неделю. В одном из исследований, которое также включало тамсулозин 0,4 мг в качестве активного препарата сравнения, улучшение общего международного балла симптомов простаты при приеме тадалафила 5 мг, тамсулозина и плацебо составило -6,3, -5,7 и -4,2 соответственно.
В одном из этих исследований оценивалось улучшение эректильной дисфункции, а также признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов с обоими заболеваниями. Улучшения в области эректильной функции международного индекса эректильной функции и общего международного показателя симптомов простаты в этом исследовании составили 6,5 и -6,1 при приеме тадалафила в дозе 5 мг по сравнению с 1,8 и -3,8 при приеме плацебо соответственно. Средняя доля успешных попыток полового акта на одного субъекта составила 71,9% при приеме тадалафила в дозе 5 мг по сравнению с 48,3% при приеме плацебо.
Сохранение эффекта оценивалось в открытом расширенном исследовании одного из исследований, которое показало, что улучшение общей международной оценки симптомов простаты, наблюдаемое через 12 недель, сохранялось в течение еще одного года лечения тадалафила в дозе 5 мг.
Дети
Было проведено всего одно исследование с вовлечением детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), в котором не было получено доказательств эффективности препарата. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании тадалафила в 3 параллельных группах принял участие 331 мальчик в возрасте от 7 до 14 лет, страдающий МДД и одновременно получающий терапию кортикостероидами. Исследование включало 48-недельный двойной слепой период, в течение которого пациенты были рандомизированы на ежедневный прием тадалафила в дозировке 0,3 мг/кг или 0,6 мг/кг или плацебо. В исследовании не было продемонстрировано эффективности тадалафила, которая должна была выражаться в замедлении снижения способности передвигаться, что измерялось по первичной конечной точке, оценивавшей дистанцию, пройденную за 6 минут (6MWD): среднее изменение 6MWD на 48 неделе, рассчитанное методом наименьших квадратов (МНК), составляло -51,0 метр (м) в группе плацебо, по сравнению с -64,7 м в группе тадалафила в дозировке 0,3 мг/кг (p = 0,307) и -59,1 в группе тадалафила в дозировке 0,6 мг/кг (p = 0,538). Кроме того, доказательств эффективности препарата не было получено ни в одном из вторичных анализов, выполненных в рамках исследования. Общие результаты оценки безопасности в этом исследовании в целом согласовались с известным профилем безопасности тадалафила и профилем нежелательных явлений, ожидаемых у педиатрических пациентов с МДД, получающих кортикостероиды.
Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств освободило фармацевтические компании от обязательства представлять результаты исследований о лечении эректильной дисфункции во всех подгруппах детской популяции. См. раздел 4.2 для получения информации об использовании в педиатрии.
