Эстива-600 таблетки 600 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - эфавиренз 600 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Cyclocel PH 101), натрия лаурилсульфат (Stepnol WA-100), натрия кроскармеллоза (AC–Di–Sol), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel-LF), лактозы моногидрат, магния стеарат; состав оболочки: Опадрай 03B52155 (титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль/макрогол, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е 172)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с маркировкой 'Н' на одной стороне и '4' на другой стороне.

Эстива-600 показан для применения при комбинированном противовирусном лечении взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше, инфицированных вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1). Эстива-600 не был надлежащим образом изучен у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, а именно у пациентов с количеством CD4 <50 клеток / мм3 или после неудачного режима лечения, содержащего ингибитор протеазы (ИП). Хотя перекрестная резистентность эфавиренза к ИП не была задокументирована, в настоящее время недостаточно данных об эффективности последующего применения комбинированной терапии на основе ИП после неудачного режима лечения, содержащего Эстива-600.

Механизм действия Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы (ОТ) и существенно не ингибирует ВИЧ-2 ОТ или ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ) клеток человека. Кардиоэлектрофизиология Влияние эфавиренза на интервал QTc оценивали в открытом, позитивном и плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 3-этапного лечения QT с одной фиксированной последовательностью 3 периодов на 58 здоровых субъектах с полиморфизмами CYP2B6. Среднее значение Cmax эфавиренза у субъектов с генотипом CYP2B6 *6/*6 после введения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней было в 2,25 раза выше среднего значения Cmax, наблюдаемого у лиц с генотипом CYP2B6 *1/*1. Была обнаружена связь между концентрацией эфавиренза и удлинением интервала QT. Исходя из соотношения концентрация-длина интервала QT, среднее удлинение интервала QT и его верхняя граница 90%-го доверительного интервала составляют 8,7 мс и 11,3 мс у лиц с генотипом CYP2B6 *6/*6 после введения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней (см. раздел 4.5). Противовирусная активность Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования дикого типа или резистентных к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови (МПК) и культурах макрофагов/моноцитов. Резистентность Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскиптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе. Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных изолятов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось значительное повторное увеличение вирусной нагрузки в клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с вирусологической неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом. Перекрестная резистентность Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу. Вирусные изоляты, выделенные из МПК пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (повторное увеличение вирусной нагрузки), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и НИОТ также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и механизмов действия. Клиническая эффективность Эффективность эфиваренза не изучали в контролируемых исследованиях среди пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией, а именно с количеством CD4-лимфоцитов < 50 клеток/мм3 или у пациентов, принимающих ИП или ННИОТ. Данные, полученные в ходе контролируемых клинических исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничены. Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) с приблизительной продолжительностью в 1 год, в ходе которых изучалась эффективность эфавиренза в комбинации с НИОТ и/или ИП, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного определения и увеличение количества CD4-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию наряду с теми, которые имели опыт применения препаратов группы НИОТ. Клиническое исследование 020 продемонстрировало аналогичные результаты у пациентов, принимавших НИОТ, по истечении 24 недель. В данных исследованиях суточная доза эфавиренза составляла 600 мг, доза индинавира - 1000 мг каждые 8 часов при одновременном приеме с эфиварензом и 800 мг каждые 8 часов без него. Доза нелфинавира составляла 750 мг три раза в сутки. В каждом из указанных исследований применялись стандартные дозы НИОТ, применяемые каждые 12 часов. В рандомизированном открытом исследовании 006, в ходе которого была проведена сравнительная оценка эффективности совместного применения эфавиренза, зидовудина, ламивудина или эфавиренза с индинавиром, или индинавира, зидовудина и ламивудина у 1,266 пациентов, которые должны были соответствовать требованию об отсутствии лечения эфавирензом, ламивудином, ННИОТ и ИП в анамнезе на момент принятия участия в данном исследовании. В начале исследования среднее количество CD4-лимфоцитов составляло 341 клеток/мм3, а средний уровень РНК ВИЧ - 60250 копий/мл. Результаты эффективности клинического исследования 006, проведенного при участии подгруппы из 614 пациентов в течение не менее 48 недель, представлены в Таблице 3. При анализе частоты положительного ответа на лечение (случаи незавершенности исследования приравнивались к клинической неудаче [НИ = КН]) считали, что у пациентов, которые по какой-либо причине досрочно прекратили участие в исследовании или которым не было проведено своевременное измерение уровня РНК ВИЧ, но которые имели результаты предшествующего или последующего измерений, превышающие предел количественного определения, показатель РНК ВИЧ составлял больше 50 или больше 400 копий/мл во время пропущенных временных точек. Таблица 3: Результаты эффективности клинического исследования 006 Частота положительного ответа на лечение (НИ = КН а) Уровень РНК ВИЧ в плазме крови — Среднее изменение исходного уровня CD4-лимфоцитов, клеток/мм3 (С.О.С. с). < 400 копий/мл (95% Д.И.b) — < 50 копий/мл (95% Д.И.b) Схема — n — 48 недель — 48 недель — 48 недель лечения леченияd EFV+ — 202 — 67% — 62 % — 187 ЗДВ + 3TC — (60 %, 73 %) — (55%, 69%) — (11,8) ЭФВ + ИНВ — 206 — 54% — 48 % — 177 (47 %, 61 %) — (41%, 55%) — (11,3) ИДВ + — 206 — 45 % — 40 % — 153 ЗДВ + 3TC — (38 %, 52 %) — (34%, 47%) — (12,3) aНИ = КН, незавершенность исследования = клиническая неудача. b Д.И., доверительный интервал. c С.О.С., стандартная ошибка среднего. d ЭФВ, эфавиренз; ЗДВ, зидовудин; 3TC, ламивудин; ИДВ, индинавир. Долгосрочные результаты исследования 006 в течение 168 недель (160 пациентов завершили исследование лечения по схеме ЭФВ и ИДВ, 196 пациентов по схеме ЭФВ, ЗДВ и 3ТС и 127 пациентов по схеме ИДВ, ЗДВ и 3ТС соответственно) свидетельствуют о долгосрочном клиническом эффекте с точки зрения соотношения пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 400 копий/мл, РНК ВИЧ < 50 копий/мл и среднего изменения исходного показателя CD4-клеток. Результаты эффективности исследований ACTG364 и 020 представлены в Таблице 4. В исследовании ACTG364 приняли участие 196 пациентов, которые ранее принимали НИОТ, но не принимали препараты группы ИП или ННИОТ. В исследовании 020 участвовали 327 пациентов, которые ранее принимали принимали НИОТ, но не принимали ИП или ННИОТ. Лечащим врачам было разрешено менять схему приема НИОТ своих пациентов после включения их в исследование. Частота положительного ответа на лечение была наиболее высокой у пациентов, которым была изменена схема приема НИОТ. Таблица 4: Результаты эффективности исследований 364 и 020 Частота положительного ответа на лечение (НИ = КН а) Уровень РНК ВИЧ в плазме крови — Среднее изменение количества CD4-клеток по сравнению с исходным Номер исследования/ — n — % — (95 % Д.И. c) — %(95 % Д.И.) — клеток/мм3 — (С.О.С.d) Схемы лечения b Исследование ACTG364 — < — 500 копий/мл — < 50 копий/мл 48 недель ЭФВ + НФВ + НИОТ — 65 — 70 — (59, 82) — --- --- — 107 — (17,9) ЭФВ + НИОТ — 65 — 58 — (46, 70) — --- --- — 114 — (21,0) НФВ + НИОТ — 66 — 30 — (19, 42) — --- --- — 94 — (13,6) Исследование 020 — < — 400 копий/мл — < 50 копий/мл 24 недели ЭФВ + ИДВ +НИОТ — 157 — 60 — (52, 68) — 49(41, 58) — 104 — (9,1) ИДВ + НИОТ — 170 — 51 — (43, 59) — 38(30, 45) — 77 — (9,9) aНИ = КН, незавершенность исследования = клиническая неудача. b ЭФВ, эфавиренз; ЗДВ, зидовудин; 3ТС, ламивудин; ИДВ, индинавир; НИОТ, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; НФВ, нелфинавир. c Д.И., доверительный интервал для пациентов, достигших терапевтического эффекта. d С.О.С., стандартная ошибка среднего. ---, исследования не проводились. Дети: ACTG382 - текущее неконтролируемое исследование эффективности применения НИОТ у 57 детей в возрасте от 3 до 16 лет, целью которого является изучение фармакокинетики, противовирусной активности и безопасности эфавиренза, принимаемого в комбинации с неофинавиром (в дозе 20-30 мг/кг трижды в сутки) и одним или более препаратами из группы НИОТ. Начальная доза эфавиренза была эквивалента дозе в 600 мг, откорректированной с учетом величины тела, рассчитанной на основе показателя веса. Частота ответа, основанная на анализе показателя НИ=КН у относительного количества пациентов с уровнем РНК ВИЧ в плазме < 400 копий/мл по прошествии 48 недель составляла 60% (95% ДИ, 47, 72) и 53% (ДИ 40, 66) у относительного количества пациентов с уровнем РНК ВИЧ в плазме < 50 копий/мл. Количество CD4-лимфоцитов увеличилось в среднем на 63± 34,5 клеток/мм3 по сравнению с исходным уровнем. Клинический эффект был аналогичным эффекту, наблюдаемому у взрослых пациентов.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Режим дозирования Эфавиренз необходимо назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Для улучшения переносимости побочных реакций со стороны нервной системы рекомендуется дозировать препарат перед сном. Взрослые Рекомендуемая доза эфавиренза в комбинации с нуклеозидными аналоговыми ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) с или без ИП составляет 600 мг перорально один раз в день. Коррекция дозы Если эфавиренз применяют совместно с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг и дозировать каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует снизить на 50%, то есть принимать 300 мг один раз в день. В случае прекращения терапии вориконазолом следует возвратиться к начальной дозе эфавиренза. Если эфавиренз применяют совместно с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг и более, можно рассмотреть возможность увеличения дозы эфавиренза до 800 мг/день. Дети и подростки (от 3 до 17 лет) Рекомендуемая доза эфавиренза в комбинации с ИП и/или нуклеозидными аналоговыми ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) для пациентов в возрасте от 3 до 17 лет описана в Таблице 1. Таблетки эфавиренза следует назначать только тем детям, которые уверенно могут глотать таблетки. Таблица 1 Доза для детей вводится один раз в день* Масса тела, кг — Доза Эфавиренза (мг) от 3.5 до <5 — 100 от 5 до <7.5 — 150 от 7.5 до <15 — 200 от 15 до <20 — 250 от 20 до <25 — 300 от 25 до <32.5 — 350 от 32.5 до <40 — 400 ≥40 — 600 * Доступны покрытые пленочной оболочкой таблетки Эфавиренз в дозе 50 мг, 200 мг и 600 мг Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетика эфавиренза не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью; однако менее 1% дозы эфавиренза выводится из организма в неизмененном виде с мочой, поэтому влияние почечной недостаточности на элиминацию эфавиренза должно быть минимальным. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени могут проходить лечение с применением обычной рекомендуемой дозы эфавиренза. Пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет развития дозозависимых побочных реакций, особенно на предмет наличия симптомов со стороны нервной системы Дети Безопасность и эффективность эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет или весом менее 3.5 кг до сих пор не была изучена. Имеющиеся в настоящее время данные приводятся в разделах, но рекомендации относительно дозировки не могут быть сформированы. Метод и путь введения Препарат Эстива-600 рекомендуется принимать натощак. Повышение концентрации эфавиренза, наблюдаемое после приема препарата Эстива-600 с пищей, может привести к увеличению частоты развития побочных реакций.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Совместное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином) ввиду конкурентного лекарственного взаимодействия за изофермент CYP3A4 со стороны эфавиренза может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни последствий - тяжелых аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания. Совместное применение с травяными лекарственными препараты, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), скрывает в себе риск снижения концентрации эфавиренза в плазме и снижения его клинической эффективности. Пациенты: • в семейном анамнезе которых есть внезапная смерть, врожденное удлинение интервала QTc на электрокардиограммах или любое другое известное клиническое состояние, которое способно увеличивать интервал QTc. • в анамнезе которых отмечается наличие симптоматических сердечных аритмий, клинически значимая брадикардия, застойная сердечная недостаточность, сопровождающаяся снижением фракции выброса левого желудочка. • с серьезными нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией. Пациенты, принимающие лекарственные препараты, которые способны удлинять интервал QTc (предрасполагающие к аритмии). К этим лекарственным средствам принадлежат: • антиаритмические препараты классов IA и III, • нейролептики, антидепрессанты, • некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые агенты имидазол и триазол, • некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), • цизаприд, • флекаинид, • некоторые противомалярийные препараты, • метадон. Совместный прием с элбасвиром/гразопревиром ввиду ожидаемого значительного снижения концентрации элбасвира и гразопревира в плазме. Этот эффект обусловлен индукцией CYP3A4 или P-gp эфавирензом и, как ожидается, приводит к потере вирусологического ответа элбасвира/гразопревира.

Очень часто - кожная сыпь Часто - гипертриглицеридемия - патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница - нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость - боли в животе, диарея, тошнота, рвота - повышение аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) - кожный зуд - повышенная утомляемость Нечасто - гиперчувствительность - гиперхолестеринемия - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, суицидальные попытки, суицидальные намерения, кататонический синдром - тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор - нечеткость зрительного восприятия - шум в ушах, вертиго - приливы крови к коже лица - панкреатит - острый гепатит - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона - гинекомастия Редко - бред, невроз, смерть вследствие суицида - печеночная недостаточность - фотоаллергический дерматит При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Специальные предупреждения Эфавиренз не должен использоваться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ или добавляться в качестве единственного лекарственного средства в случае неудачной схемы лечения. У вируса быстро появляется резистентность, когда эфавиренз применяется в качестве монотерапии. Выбор нового антиретровирусного(ых) агента(ов) для использования в комбинации с эфавирензом должен учитывать потенциальную перекрестную резистентность вируса. Совместное применение эфавиренза с фиксированной комбинированной таблеткой, содержащей эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил, не рекомендуется, если это не требуется для коррекции дозы (например, с рифампицином). Совместное применение экстрактов Гинкго билоба не рекомендуется. При назначении каких-либо лекарственных средств одновременно с препаратом эфавиренз, врачи должны обращаться к соответствующему резюме характеристик продукта. Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи вируса половым путем, нельзя исключить и остаточный риск. Меры предосторожности с целью предотвращения передачи инфекции должны предприниматься в соответствии с национальными руководящими принципами. Если прием какого-либо антиретровирусного препарата в комбинированном режиме лечения прерывается по причине подозрения на непереносимость, следует серьезно рассмотреть вопрос об одновременном прекращении приема всех антиретровирусных препаратов. Прием антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен, как только будут устранены симптомы непереносимости. Прерывающаяся монотерапия и последующее повторное введение антиретровирусных препаратов нецелесообразны ввиду повышения вероятности отбора резистентных вирусов. Кожная сыпь В клинических исследованиях эфавиренза сообщалось о легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила после продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные препараты и / или кортикостероиды могут улучшить переносимость препарата и ускорить разрешение проблемы сыпи. О сильной сыпи, связанной с развитием волдырей, влажной десквамации или изъязвлений, сообщали менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Частота развития мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла примерно 0,1%. Прием эфавиренза должен быть прекращен у пациентов с тяжелой сыпью, связанной с развитием пузырей, десквамацией, поражением слизистой оболочки или лихорадкой. Если терапия с применением эфавиренза прекращена, следует также рассмотреть возможность прерывания терапии другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать развития резистентности вируса. Опыт применения эфавиренза у пациентов, прекративших прием других антиретровирусных препаратов класса ННИОТ, ограничен. Эфавиренз не рекомендуется пациентам, у которых при приеме другого ННИОТ отмечалась в анамнезе опасная для жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). Симптомы со стороны психики Сообщалось о побочных реакциях со стороны психики у пациентов, проходивших терапию эфавирензом. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, вероятно, подвержены большему риску возникновения серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, побочное явление в виде тяжелой депрессии чаще встречалось у людей с депрессией в анамнезе. Кроме того, в пострегистрационном периоде сообщалось о тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреде, психозоподобном поведении и кататонии. Пациентам следует рекомендовать, что если они испытывают такие симптомы, как тяжелая депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно связаться с врачом, чтобы оценить взаимосвязь этих симптомов с применением эфавиренза, и, если эта связь будет установлена, установить соотношение рисков и преимуществ в случае продолжения терапии. Симптомы со стороны нервной системы Часто сообщается о побочных реакциях в клинических исследованиях у пациентов, получающих эфавиренз 600 мг ежедневно. К симптомам со стороны нервной системы относят следующие (но не ограничиваются ими): головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первых одного-двух дней терапии и обычно исчезают по истечению первых 2-4 недель лечения. Пациенты должны быть проинформированы о том, что если такие общие симптомы действительно имеют место, то, вероятно, они разрешаться при продолжении терапии и не могут быть предвестниками появления дальнейших менее частых психиатрических симптомов. Судорожные припадки Как правило, судороги наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз, у которых уже отмечались в анамнезе судорожные припадки. Пациентам, получающим сопутствующие противосудорожные препараты, которые метаболизируются преимущественно печенью, к примеру, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, может потребоваться периодический мониторинг их уровней в плазме крови. В исследовании лекарственного взаимодействия при совместном применении карбамазепина с эфавирензом концентрация первого в плазме крови снижалась. Необходимо соблюдать осторожность при приеме эфавиренза у любого пациента с судорожными припадками в анамнезе. Нежелательные явления со стороны печени Некоторые пострегистрационные сообщения о печеночной недостаточности были зафиксированы у пациентов без ранее существовавшего заболевания печени или других идентифицируемых факторов риска в анамнезе. У пациентов без заболеваний печени или других факторов риска в анамнезе следует рассмотреть возможность мониторирования ферментов печени. Удлинение интервала QTc При применении эфавиренза также наблюдалось удлинение интервала QTc. Необходимо рассмотреть альтернативы эфавирензу для совместного применения с препаратом с известным риском развития пируэтной желудочковой тахикардии, а также альтернативы в случае, когда пациент подвержен высокому риску развития пируэтной желудочковой тахикардии. Влияние приема пищи на всасывание Прием Эстива-600 с пищей может увеличить его экспозицию, а также может привести к увеличению частоты побочных реакций. Рекомендуется принимать эфавиренз натощак, желательно перед сном. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом на момент утверждения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами могут послужить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы следует надлежащим образом оценивать, а лечение начинать тогда, когда это необходимо. Также сообщается, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) возникают в условиях иммунной реактивации; однако сообщаемое время начала симптомов довольно изменчиво, вплоть до того, что эти симптомы могут начаться через много месяцев после начала лечения. Вес и метаболические параметры В процессе антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса, а также уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях имеются доказательства эффективности лечения, в то время как в отношении увеличения веса нет убедительных доказательств того, что это связано с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов и глюкозы крови делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Расстройства со стороны уровня липидов следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями. Остеонекроз Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы, особенно у пациентов с запущенной формой ВИЧ-инфекции и / или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Если пациенты испытывают боли в суставах, скованность в суставах или трудности при движении, им необходимо рекомендовать обратиться к врачу. Особые группы пациентов Заболевания печени Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью ввиду недостаточности данных для определения необходимости корректировки дозы. По причине интенсивного метаболизма эфавиренза, опосредованного цитохромом Р450, и ограниченного клинического опыта у пациентов с хроническим заболеванием печени, следует соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с легкими нарушениями функции печени. Пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет развития дозозависимых побочных реакций, особенно на предмет наличия симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные исследования должны проводиться через определенные промежутки времени для оценки заболевания печени пациента. Безопасность и эффективность эфавиренза не была установлена у пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени. Пациенты с ранее существовавшей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, характеризуются повышенной частотой возникновения нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, ввиду чего они должны находится под наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если имеются свидетельства обострения заболевания печени или постоянного повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающего верхний предел нормального диапазона более чем в 5 раз, необходимо оценить преимущества продолжения терапии эфавиренцем в отношении потенциального риска значительной токсичности для печени. Для таких пациентов следует рассмотреть варианты прерывания или полного прекращения лечения. Также рекомендуется проводить мониторинг ферментов печени у пациентов, получающих другие лекарственные средства, связанные с токсичностью для печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии против гепатита B или C, пожалуйста, ознакомтесь с соответствующей информацией об этих лекарственных препаратах. Почечная недостаточность Фармакокинетика эфавиренза не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью; однако менее 1% дозы эфавиренза выводится из организма в неизмененном виде с мочой, поэтому влияние почечной недостаточности на элиминацию эфавиренза должно быть минимальным. Нет опыта лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому для этой популяции пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг безопасности. Пациенты пожилого возраста В клинических исследованиях было оценено недостаточное количество пожилых пациентов, чтобы установить, является ли у них ответ на лечение таким же, как и у молодых пациентов, или нет. Дети Эфавиренз не было оценен в отношении применения у детей в возрасте до 3 лет или у детей с массой тела менее 13 кг. По этой причине эфавиренз не следует применять у детей младше 3 лет. Сыпь отмечалась у 26 из 57 детей (46%), получавших эфавиренз в течение 48 недель, и при этом была тяжелой у трех пациентов. С целью профилактики сыпи у детей до начала терапии эфавирензом может быть целесообразным назначение соответствующих антигистаминных препаратов. Вспомогательные вещества Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный лекарственный препарат. Осторожно при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.

В инструкции не указано.

Эфавиренц является in vivo индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Соединения, которые являются субстратами этих ферментов, могут иметь сниженную концентрацию в плазме крови при совместном применении с эфавирензом. In vitro эфавиренз также является ингибитором CYP3A4. Теоретически эфавиренз может первоначально увеличить экспозицию субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность для субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Эфавиренз может выступать индуктором CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование также наблюдалось in vitro, и общий эффект совместного применения с субстратами этих ферментов до конца не ясен. Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при его приеме с лекарственными средствами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Растительные компоненты или растительные препараты (например, экстракты гинкго билоба и зверобоя), которые индуцируют указанные ферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Противопоказано совместное применение зверобоя. Не рекомендуется совместное применение экстрактов Гинкго билоба. Лекарственные препараты, пролонгирующие интервал QT Эфавиренз противопоказан для совместного применения с такими лекарственными препаратами (которые способны вызывать удлинение интервала QTc и пируэтную желудочковую тахикардию): антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, включая антибиотики следующих классов: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты имидазол и триазол, некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон. Дети Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Противопоказания к совместному применению Эфавиренц нельзя применять совместно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилергоновин), поскольку торможение метаболизма указанных лекарственных препаратов может привести к серьезным и угрожающим жизни состояниям. Эфавиренз нельзя применять совместно с элбасвиром / гразопревиром по причине ожидаемого значительного снижения концентраций элбасвира и гразопревира в плазме крови, вызванного индукцией ферментов, метаболизирующих лекарственные средства и / или транспортных белков, которые, как ожидается, приведут к потере вирусологического ответа на прием элбасвира/гразопревира. Зверобой (Зверобой продырявленный) Противопоказано совместное применение эфавиренза и зверобоя или лекарственных препаратов на основе зверобоя. Плазменные уровни эфавиренза могут снижаться при совместном применении зверобоя ввиду индукции зверобоем ферментов, метаболизирующих лекарственное средство, и/или транспортных белков. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо, чтоб он прекратил его прием, после чего следует проверить вирусные уровни и, если возможно, уровни эфавиренза. Уровни эфавиренза могут увеличиваться после прекращения приема зверобоя, поэтому доза эфавиренцза может требовать корректировки. Индуцирующее действие зверобоя может сохраняться в течение не менее 2 недель после прекращения лечения. Другие взаимодействия Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеаз, антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеаз, и другими не антиретровирусными лекарственными средствами перечислены в Таблице 2 ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔», и один раз каждые 8 или 12 часов как «q8h» или «q12h» соответственно). Если доступно, в скобках указаны доверительные интервалы 90% или 95%. Исследования проводились на здоровых субъектах, если не указано иное. Таблица 2: Взаимодействие эфавиренза с другими лекарственными средствами у взрослых Лекарственные препараты (дозы) — Динамика AUC, Cmax, Cmin (%) и доверительные интервалы, если применимоа (механизм) — Рекомендации касающиеся возможности одновременного приема с эфавирензом Противовирусные [ВИЧ] средства Ингибиторы протеазы ВИЧ Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки), все препараты принимались во время приема пищи) — Атазанавир: AUC: ↔* (от ↓ 9- до ↑10), Cmax: ↑17 % (от ↑8- до ↑27), Cmin: ↓42 % (от ↓31- до↓51) — Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется совместное назначение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира и ритонавира до 400 мг и 200 мг соответственно, в комбинации с эфавирензом, с обеспечением тщательного клинического мониторинга. Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки), все препараты принимались во время приема пищи) — Атазанавир: AUC: ↔*/** (от ↓10- до ↑26), Cmax: ↔*/** (от ↓5- до↑26), Cmin: ↑12 %*/** (от ↓16-до ↑49) (индукция CYP3A4). *При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренза. Такое снижение Cmin атазанавира может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. **Основано на историческом сравнении. Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг 2 раза в сутки*/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) * ниже рекомендованной дозы. Подобные результаты ожидаются и при применении в рекомендованных дозах. — Дарунавир: AUC: ↓13 %, Cmin: ↓31 %, Cmax: ↓15% (индукция CYP3A4) Эфавиренз: AUC: ↑21 %, Cmin: ↑17 %, Cmax: ↑15% (ингибирование CYP3A4) — Одновременный прием эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) может привести к снижению Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/100 мг 2 раза в сутки. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью. См. также ниже информацию по ритонавиру. Фосампренавир/ритонавир/ Эфавиренз (700 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. — Коррекции режима дозирования не требуется. См. также ниже информацию по ритонавиру. Фосампренавир/нелфинавир/ эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. — Коррекции режима дозирования не требуется. Фосампренавир/саквинавир/ эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. — Использование такой комбинации не рекомендуется, поскольку ожидается значительное снижение концентрация обоих ингибиторов протеазы ВИЧ. Индинавир/эфавиренз (800 мг каждые 8 часов/200 мг 1 раз в сутки) — Индинавир: AUC: ↓31 % (от 8- до 47%), Cmin: ↓40 %. Сходное снижение Cmin индинавира наблюдалось, когда индинавир назначался в дозе 1000 мг каждые 8 часов совместно с эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки. (Индукция CYP3A4) Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. — Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир. Коррекции дозы эфавиренза не требуется, если он назначается с индинавиром или с индинавиром/ритонавиром См. также ниже информацию по ритонавиру. Индинавир/ритонавир/эфавиренз (800 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Индинавир: AUC: ↓25 % (от ↓16- до↓32)b, Cmax: ↓17 % (от ↓6-до ↓26)b, Cmin: ↓50 % (от ↓40-до ↓59)b Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. — См. выше. Лопинавир/ритонавир в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь/эфавиренз — Существенное снижение экспозиции лопинавира. — При одновременном назначении с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в мягких капсулах или растворе для приема внутрь на 33% (по 4 капсулы/~6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза в сутки). Однако следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной. Доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки. См. также ниже информацию по ритонавиру. Лопинавир/ритонавир в таблетках + эфавиренз (400/100 мг 2 раза в сутки +600 мг 1 раз в сутки 500/125 мг 2 раза в сутки + 600 мг 1 раз в сутки) — Концентрация лопинавира: ↓30-40 % Концентрация лопинавира после приема 500/125 мг 2 раза в сутки + 600 мг 1 раз в сутки аналогична таковой после приема лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренза. Нелфинавир/эфавиренз (750 мг каждые 8 часов/600 мг 1 раз в сутки) — Нелфинавир: AUC: ↑20 % (от ↑8- до ↑34), Cmax: ↑21 % (от ↑10- до ↑33) Данная комбинация обычно хорошо переносится. — Коррекция режима дозирования препаратов не требуется. Ритонавир/эфавиренз (500 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Ритонавир: AUC утром: ↑18 % (от ↑6- до ↑33). AUC вечером: ↔. Cmax утром: ↑24 % (от ↑12-до ↑38). Cmax вечером: ↔. Cmin утром: ↑42 % (от ↑9-до ↑86)b. Cmin вечером: ↑24 % (от ↑3-до ↑50)b. Эфавиренз: AUC: ↑21 % (от ↑10-до ↑34), Cmax: ↑14 % (от ↑4-до ↑26), Cmin: ↑25 % (от ↑7- до ↑46)b (ингибирование CYP-обусловленного метаболизма). При приеме эфавиренза в комбинации с ритонавиром по 500 мг или 600 мг 2 раза в сутки переносимость была плохая (например, наблюдались головокружение, тошнота, парестезия, повышение активности «печеночных» ферментов). Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низких дозах (по 100 мг 1 или 2 раза в сутки) отсутствуют. — При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия. Саквинавир/ритонавир/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось — Из-за отсутствия сведений невозможно дать рекомендаций по изменению режима дозирования. Применение эфавиренза в сочетании с саквинавиром, применяемым в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ, не рекомендуется. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 Маравирок/эфавиренз (100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Маравирок: AUC12: ↓45 % (от ↓38- до ↓51), Cmax: ↓51 % (от ↓37- до ↓62) Концентрации эфавиренза не измерялись, взаимодействие не ожидается. — См. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входит маравирок. Ингибитор интегразы ВИЧ Ралтегравир/эфавиренз (400 мг однократная доза/-) — Ралтегравир: AUC: ↓36 % C12: ↓21 %, Cmax: ↓36 % (индукция UGT1A1) — Коррекции дозы ралтегравира не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) НИОТ/эфавиренз — Исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из группы НИОТ не проводились, за исключением взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира дизопроксил фумаратом. Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и пути выведения. — Коррекции режима дозирования не требуется. ННИОТ/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось — Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого лекарственного средства из группы ННИОТ не рекомендуется. Противовирусные лекарственные средства для лечения гепатита C Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Боцепревир: AUC: ↔ 19%, Cmax: ↔ 8%, Cmin: ↓44% (индукция CYP3A) Эфавиренз: AUC: ↔ 20%, Cmax: ↔ 11% — Клиническая значимость уменьшения концентрации боцепревира в плазме крови не установлена. Телапревир/эфавиренз (1125 мг каждые 8 часов/600 мг 1 раз в сутки) — Телапревир (относительно к 750 мг каждые 8 часов): AUC: ↓18% (от ↓8- до ↓27), Cmax: ↓14% (от ↓3- до ↓24), Cmin: ↓25% от 4- до ↓34) % Эфавиренз: AUC: ↓18% (от ↓10-до ↓26), Cmax: ↓24% (от ↓15- до ↓32), Cmin: ↓10% (от ↑1-до ↓19) % (индукция CYP3A на фоне приема эфавиренза) — При одновременном приеме эфавиренза и телапревира дозу последнего следует увеличить с 750 мг до 1125 мг каждые 8 часов. Антибиотики Азитромицин/эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/400 мг 1 раз в сутки) — Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. — Коррекции режима дозирования не требуется Кларитромицин/эфавиренз (500 мг 2 раза в сутки/400 мг 1 раз в сутки) — Кларитромицин: AUC: ↓39 % (от ↓30-до ↓46), Cmax: ↓26 % (от ↓15- до ↓35) Кларитромицина 14-гидроксиметаболит: AUC: ↑34 % (от ↑18- до ↑53), Cmax: ↑49 % (от ↑32- до ↑69) Эфавиренз: AUC: ↔, Cmax: ↑11 % (от ↑3- до ↑19) (Индукция CYP3A4) Кожная сыпь наблюдалась у 46% неинфицированных добровольцев, одновременно принимавших эфавиренз и кларитромицин. — Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина. Коррекции режима дозирования эфавиренза не требуется. Другие антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин)/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. — Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. Противотуберкулезные лекарственные средства Рифабутин/эфавиренз (300 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Рифабутин: AUC: ↓38 % (от ↓28- до ↓47), Cmax: ↓32 % (от ↓15- до ↓46), Cmin: ↓45 % (от ↓31- до ↓56) Эфавиренз: AUC: ↔, Cmax: ↔, Cmin: ↓12 % (от ↓24-до↑1) (Индукция CYP3A4) — Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%, если планируется одновременное применение с эфавирензом. Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом. Рифампицин/эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Эфавиренз: AUC: ↓26 % (от ↓15- до 36), Cmax: ↓20 % (от ↓11- до ↓28), Cmin: ↓32 % (от 15- до ↓46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6) — Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспозицию, сходную с таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект от подобной коррекции режима дозирования эфавиренза до конца не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Коррекции режима дозирования рифампицина не требуется. Противогрибковые лекарственные средства Итраконазол/эфавиренз 200 мг каждые 12 часов/600 мг 1 раз в сутки) — Итраконазол: AUC: ↓39 % (от ↓21- до↓53), Cmax: ↓37 % (от ↓20-до ↓51), Cmin: ↓44 % (от ↓27-до ↓58) (снижение концентраций итраконазола обусловлено индукцией CYP3A4 на фоне приема эфавиренза) Гидроксиитраконазол: AUC: ↓37 % (от ↓14- до ↓55), Cmax: ↓35 % (от ↓12- до ↓52), Cmin: ↓43 % (от ↓18-до ↓60) Эфавиренз: Не выявлено клинически значимых изменений. — Поскольку невозможно дать рекомендаций по изменению режима дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых препаратов. Позаконазол/эфавиренз --/400 мг 1 раз в сутки — Позаконазол: AUC: ↓50%, Cmax: ↓45 % (индукция УДФ-глюкуронирования). — Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза для пациента не превышает возможный риск. Вориконазол/эфавиренз (200 мг 2 раза в сутки/400 мг 1 раз в сутки) Вориконазол/эфавиренз (400 мг 2 раза в сутки/300 мг 1 раз в сутки) — Вориконазол: AUC: ↓77 %, Cmax: ↓61 % Эфавиренз: AUC: ↑44 %, Cmax: ↑38 % Вориконазол: AUC: ↓7 % (от ↓23-до ↑13) *, Cmax: ↑23 % (от ↓1- до ↑53) * Эфавиренз: AUC: ↑17 % (от ↑6- до ↑29)**, Cmax: ↔ *По сравнению с 200 мг 2 раза в сутки при применении в монотерапии **По сравнению с 600 мг 1 раз в сутки при применении в монотерапии (конкурентное ингибирование окислительного метаболизма) — При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз в сутки. Если применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиренза должна быть восстановлена до начальной. Флуконазол/эфавиренз (200 мг 1 раз в сутки/400 мг 1 раз в сутки) — Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. — Коррекции режима дозирования не требуется Кетоконазол и другие противогрибковые средства - производные имидазола — Взаимодействие не изучалось. — Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. Противомалярийные лекарственные средства Артеметер/люмефантрин + эфавиренз (20/120 мг, 6 приемов по 4 таблетки в течение 3 дней/600 мг 1 раз в сутки) — Артеметер: AUC: ↓51%, Cmax: ↓21% Дигидроартемизинин: AUC: ↓46%, Cmax: ↓38% Люмефантрин: AUC: ↓21%, Cmax: ↔ Эфавиренз: AUC: ↓17%, Cmax: ↔ (Индукция CYP3A4) — Возможно снижение антималярийного эффекта вследствии снижения концентрации артеметера и люмефантрина при одновременном применении с эфавирензом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эфавиренза с артеметером и люмефантрином. Атовахон/прогуанил/эфавиренз (250/100 мг однократно/600 мг 1 раз в сутки) — Атовахон: AUC: ↓75% (от ↓62- до↓84), Cmax: ↓44% (от ↓20- до↓61) Прогуанил: AUC: ↓43% (от ↓7- до↓65), Cmax: ↔ — По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом. Антацидные лекарственные средства Антациды, содержащие алюминия гидроксид - магния гидроксид -симетикон /эфавиренз (30 мл однократна доза/400 мг однократная доза) Фаматидин/эфавиренз (40 мг однократная доза /400 мг однократная доза) — Ни антациды, ни фамотидин не оказывают неблагоприятного влияния на всасывание эфавиренза. — Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными средствами, которые влияют на рН желудочного содержимого, измениться всасываемость эфавиренза. Анксиолитики Лоразепам/эфавиренз (2 мг однократная доза/600 мг 1 раз в сутки) — Лоразепам: AUC: ↑7 % (от ↑1- до ↑14), Cmax: ↑16 % (от ↑2- до ↑32) Эти изменения не расцениваются как клинически значимые. — Коррекции режима дозирования не требуется. Антикоагулянты Варфарин/эфавиренз Аценокумарол/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. Возможно как увеличение, так и уменьшение концентрации и эффектов варфарина или аценокумарола под влиянием эфавиренза. — Может потребоваться коррекция режима дозирования варфарина или аценокумарола на фоне совместного приема с эфавирензом. Противосудорожные лекарственные средства Карбамазепин/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Карбамазепин: AUC: ↓27 % (от ↓20- до ↓33), Cmax: ↓20 % (от ↓15-до ↓24), Cmin: ↓35 % (от ↓24- до ↓44) Эфавиренз: AUC: ↓36 % (от ↓32- до ↓40), Cmax: ↓21 % (от ↓15-до ↓26), Cmin: ↓47 % (от ↓41- до ↓53) (снижение концентрации карбамазепина вследствие индукции CYP3A4; снижение концентрации эфавиренза вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6). Css, AUC, Cmax и Cmin фармакологически активного метаболита карбамазепина эпоксида остаются неизменными. Не изучено фармакокинетическое взаимодействие приема высоких доз эфавиренза и карбамазепина — Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства. Рекомендуется проводить периодический контроль концентрации карбамазепина в плазме крови. Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментов CYP450 — Взаимодействие не изучалось. Возможно как уменьшение, так и увеличение в плазме крови концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP450, если вышеперечисленные препараты применяются одновременно с эфавирензом. — Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450, необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций противосудорожных препаратов в крови. Вальпроевая кислота/эфавиренз (250 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза не выявлено. Ограниченные данные показывают, что клинически значимое влияние на фармакокинетику вальпроевой кислоты отсутствует. — Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков. Вигабатрин/эфавиренз Габапентин/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. Клинически значимые взаимодействия маловероятны, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно почками в неизмененном виде и вряд ли будут конкурировать с метаболизирующими ферментами и путями выведения эфавиренза. — Коррекции режима дозирования не требуется. Антидепрессанты Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Сертралин/эфавиренз (50 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Сертралин: AUC: ↓39 % (от ↓27-до ↓50), Cmax: ↓29 % (от ↓15- до ↓40), Cmin: ↓46 % (от ↓31- до ↓58) Эфавиренз: AUC: ↔, Cmax: ↑11 % (от ↑6- до ↑16), Cmin: ↔ (Индукция CYP3A4) — Увеличение дозы сертралина должно проводиться с учетом клинического ответа. Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Пароксетин/эфавиренз (20 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. — Коррекции режима дозирования не требуется. Флуоксетин/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. Поскольку для флуоксетина характерен тот же метаболический профиль, что и для пароксетина, т.е. он является мощным ингибитором CYP2D6, можно ожидать, что флуоксетин также не будет взаимодействовать с эфавирензом. — Коррекции режима дозирования не требуется Селективные ингибиторы обратного захвата катехоламинов (норадреналина, допамина) Бупропион/эфавиренз (150 мг однократная доза (пролонгированного действия)/600 мг 1 раз в сутки) — Бупропион: AUC: ↓55% (от ↓48-до ↓62), Cmax: ↓34% (от ↓21- до ↓47) Гидроксибупропион: AUC: ↔, Cmax: ↑50% (от ↑20- до ↑80) (индукция CYP2B6) — Увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учетом клинического ответа, однако доза не должна превышать максимально рекомендуемую дозу. Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов Цетиризин/эфавиренз (10 мг однократно/600 мг 1 раз в сутки) — Цетиризин: AUC: ↔ Cmax: ↓24% (от ↓18% до ↓30%) Данные изменения не расцениваются как клинически значимые. Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. — Коррекции режима дозирования не требуется. Сердечно-сосудистые препараты Блокаторы "медленных" кальциевых каналов (БМКК) Дилтиазем/эфавиренз (240 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Дилтиазем: AUC: ↓69 % (от ↓55-до ↓79), Cmax: ↓60 % (от ↓50- до ↓68), Cmin: ↓63 % (от ↓44- до ↓75) Дезацетилдилтиазем: AUC: ↓75 % (от ↓59- до ↓84), Cmax: ↓64 % (от ↓57-до ↓69), Cmin: ↓62 % (от ↓44-до ↓75) N-монодесметилдилтиазем: AUC: ↓37 % (от ↓17-до ↓52), Cmax: ↓28% (от ↓7- до ↓44), Cmin: ↓37 % (от ↓17- до ↓52) Эфавиренз: AUC: ↑11 % (от ↑5-до ↑18), Cmax: ↑16 % (от ↑6-до ↑26), Cmin: ↑13 % (↑1-↑26) (индукция CYP3А4) Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не было расценено как клинически значимое. — Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема решается с учетом клинического ответа (см. инструкцию по медицинскому применению дилтиазема). Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Верапамил, нифедипин, никардипин и фелодипин, — Взаимодействие не изучалось. Если эфавиренз применяется одновременно с каким-либо препаратом из группы блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые являются субстратами изофермента CYP3А4, возможно снижение концентраций блокатора «медленных» кальциевых каналов в плазме крови. — Вопрос о необходимости коррекции доз блокаторов «медленных» кальциевых каналов решается с учетом клинического ответа (см. инструкции по медицинскому применению блокаторов «медленных» кальциевых каналов). Гиполипидемические лекарственные средства Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Аторвастатин/эфавиренз (10 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Аторвастатин: AUC: ↓43% (от ↓34 до ↓50) Cmax: ↓12% (от ↓1 до ↓26) 2гидроксиаторвастатин: AUC: ↓35% (от ↓13 до ↓40) Cmax: ↓13% (от ↓0 до ↓23) 4гидроксиаторвастатин: AUC: ↓4% (от ↓0 до ↓31) Cmax: ↓ 47% (от ↓ 9 до ↓ 51) Общая активность ингибиторов ГМГКоА-редуктазы: AUC: ↓34% (от ↓21 до ↓41) Cmax: ↓20% (от ↓2 до ↓26) — Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению аторвастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Правастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Правастатин: AUC: ↓40% (от ↓26 до ↓57) Cmax: ↓18% (от ↓59 до ↑12) — Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по медицинскому применению правастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Симвастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Симвастатин: AUC: ↓69% (от ↓62 до ↓73) Cmax: ↓76% (от ↓63 до ↓79) Симвастатин кислота: AUC: ↓58% (от ↓39 до ↓68) Cmax: ↓51% (от ↓32 до ↓58) Общая активность ингибиторов ГМГКоА-редуктазы: AUC: ↓60% (от ↓52 до ↓68) Cmax: ↓62% (от ↓55 до ↓78) (индукция CYP3А4) При одновременном применении эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином значения AUC и Cmax эфавиренза не изменяются. — Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению симвастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Розувастатин/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится в основном в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт с желчью, поэтому взаимодействие с эфавирензом не ожидается. — Коррекции режима дозирования не требуется. Гормональные контрацептивы Для перорального применения: Этинилэстрадиол + норгестимат/эфавиренз (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Этинилэстрадиол: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓8% (от ↑14 до ↓25) Норелгестромин (активный метаболит): AUC: ↓64% (от ↓62 до ↓67) Cmax: ↓46% (от ↓39 до ↓52) Cmin: ↓82% (от ↓79 до ↓85) Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓83% (от ↓79 до ↓87) Cmax: ↓80% (от ↓77 до ↓83) Cmin: ↓86% (от ↓80 до ↓90) (индукция метаболизма) Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не выявлено. Клиническая значимость этих эффектов не известна. — В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции. Пролонгированного действия для внутримышечного введения: Депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)/ эфавиренз (150 мг ДМПА в/м однократно) — В течение 3 месяцев исследования взаимодействий лекарственных препаратов не было выявлено значимых различий в отношении фармакокинетических параметров медроксипрогестерона между добровольцами, принимавшими АРВТ, включающую эфавиренз, и добровольцами, которые не принимали АРВТ. Сходные результаты были получены также другими исследователями, хотя концентрации медроксипрогестерона в плазме крови во втором исследовании различались в большей степени. В обоих исследованиях концентрации прогестерона в плазме крови у добровольцев, принимавших эфавиренз + депо-медроксипрогестерона ацетат, оставались низкими, что соответствовало подавлению овуляции. — В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции. Имплант: Этоногестрел/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижение экспозиции этоногестрела (индукция CYP3А4). Были получены отдельные сообщения об отсутствии контрацептивного эффекта при применении этоногестрела у пациенток, принимавших эфавиренз. — В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции. Иммунодепрессанты Иммунодепрессанты, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/эфавиренз — Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижение экспозиции иммунодепрессанта (индукция CYP3А4). Вряд ли можно ожидать, что указанные иммунодепрессанты будут оказывать влияние на экспозицию эфавиренза. — Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента ее отмены. Опиоиды Метадон/эфавиренз (стабильная поддерживающая доза, 35–100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) — Метадон: AUC: ↓52% (от ↓33 до ↓66) Cmax: ↓45% (от ↓25 до ↓59) (индукция CYP3А4) В ходе исследования с участием ВИЧинфицированных пациентов, которые вводили себе наркотические средства внутривенно, было установлено, что одновременное применение эфавиренза и метадона приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и к появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены, дозу метадона увеличивали в среднем на 22%. — Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены. Бупренорфин/налоксон/эфавиренз — Бупренорфин: AUC: ↓50% Норбупренорфин: AUC: ↓ 71% Эфавиренз: Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. — Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы ни одного лекарственного средства при одновременном назначении бупренорфина и эфавиренза. a 90% доверительные интервалы, если только не указано другое. b 95% доверительные интервалы. УДФ - уридиндифосфат. ГМГКоА-редуктаза — 3гидрокси-3метилглутарил-коэнзим А редуктаза Другие лекарственные взаимодействия: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. У некоторых неинфицированных и ВИЧ-инфицированных лиц, получающих эфавиренз, сообщалось о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды, проводимых с некоторыми скрининговы ми исследованиями. В таких случаях рекомендуется подтверждающее тестирование с использованием более специфического метода, например, такого как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30С. Хранить в недоступном для детей месте!